统计参数制图与神经测量学

统计参数制图与神经测量学——30年对话

https://academic.oup.com/cercor/article/35/8/bhaf249/8250583

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本评论回顾了古巴神经信息学传统与统计参数映射（SPM）框架之间长达三十年的互动。从古巴早期神经测量学（neurometrics）的发展，到全球性倡议（如全球大脑联盟），我们的研究轨迹与SPM的发展既并行又交汇。我们强调双方在生成模型、贝叶斯推断和群体水平脑图谱绘制方面的共同理念，这些理念通过与卡尔·弗里斯顿（Karl Friston）及其团队的合作、研讨会和联合理论工作不断塑造而成。这一融合持续指引着我们迈向全球性、开放性和可解释性的神经科学。

关键词：生成模型；全球脑健康；神经测量学；开放科学；统计参数映射。

第一部分：神经测量学融入SPM及其全球发布

统计参数映射（Statistical Parametric Mapping, SPM）是一种计算框架，它采用生成模型，在明确的假设下预测所观测到的神经影像数据。这些模型通过数学上严谨的参数统计方法进行评估，这些方法基于合理且有充分依据的假设，从而能够在全脑空间实现快速、可重复的分析（Friston, 2007）。Zeidman 等人（2025）（本卷）所撰写的回顾文章全面梳理了SPM的技术演进、概念基础和未来方向，促使我们从古巴神经信息学共同体的角度提供一种互补的视角。这一视角反映了我们在SPM理论与软件基础方面的长期贡献，以及其在中低收入国家（LMICs）公共卫生系统中的系统性应用。

通过与SPM共同体的密切合作——尤其是与卡尔·弗里斯顿（Karl Friston）的合作——我们展示了SPM不仅作为一个统计平台，更作为一个生成建模框架，能够大规模支持转化神经科学。

我们的历程始于1970年，当时古巴研制出首台微型计算机CID-201，这是国家实现技术自主战略的基石。这一成就推动了古巴计算神经科学的兴起，并促成了由塔莉娅·哈莫尼（Thalía Harmony）领导的研究团队（我负责方法开发）与纽约E. 罗伊·约翰（E. Roy John）团队之间的开创性合作。该合作旨在将计算机化脑电图（EEG）应用于公共卫生，由此奠定了定量脑电图（qEEG）的基础，并提出了“神经测量学”（neurometrics）的概念，最终在1977年于《科学》（Science）杂志发表了我们的里程碑式论文（John et al., 1977）。

到那时，我们已经定义了脑电图（EEG）的频谱描述指标，建立了常模数据库，并运用回归分析，通过一般线性模型（GLMs）对生命周期轨迹及其变异性进行建模。我们使用z分数量化个体与常模模式的偏离程度，同时借助主成分分析（PCA）实现降维。我们还应用了多种多元统计技术——包括聚类分析和判别分析——以区分正常发育个体与存在发育障碍或学习障碍的个体。这些研究结果通过地形脑图进行可视化呈现，尤其引入了“显著性概率图”（significance probability maps）这一概念。值得注意的是，Duffy 后来也使用了这一术语，而 Friston（2007, 第4页）则提到，“SPM”这一三字母缩写（TLA）正是命名“统计参数映射”（statistical parametric mapping）框架的灵感来源之一。尽管当时神经测量学（neurometrics）与SPM在概念上已显现出明显的趋同，但EEG尚未发展为一种成熟的成像模态。

我们在神经测量学框架内对成像技术的贡献详见Hernandez-Gonzalez等人（2011）的研究。这一工作的基础是在1990年成立的古巴神经科学中心（CNEURO），由米切尔·J·瓦尔德斯-索萨（Mitchell J. Valdes-Sosa）领导，并同时在全国范围内建立了配备古巴自主研发神经测量系统的临床神经生理学实验室网络。这一基础设施首次实现了定量脑电图（qEEG）在人群层面的大规模应用，也为启动“古巴人脑图谱计划”（Cuban Human Brain Mapping Project, CHBMP）创造了必要条件，该计划随后经历了若干发展阶段。

CHBMP的第一阶段始于1990年代初，成为全球最早基于普通人群随机抽样的神经影像学项目之一（Valdés 等，1992a）。由于当时缺乏个体MRI扫描数据，为进行EEG源成像，本文作者佩德罗·瓦尔德斯（Pedro Valdes）与豪尔赫·里埃拉（Jorge Riera）于1993年与艾伦·埃文斯（Alan Evans）和基思·沃斯利（Keith Worsley）展开合作，使我们的团队得以将神经测量学整合进更广泛的SPM生态系统（Valdés 等，1998a）。我们对随机场理论（random field theory）的研究自然引导我们结识了卡尔·弗里斯顿（Karl Friston），由此开启了与他及其团队长期的友谊与合作。基思在此过渡中发挥了关键作用——正如Taylor等人（2009）在纪念文章中所指出的，他兼具数学上的严谨与人格上的温暖，给人们留下了深刻印象，文章也特别强调了他与古巴神经信息学共同体持久的联系。

正是基思和艾伦将我引荐给卡尔。我清晰地记得基思对我说：“卡尔太了不起了——我们用数学讨论一个想法，几周之内，他不仅把它编程实现了，还直接整合进了SPM。”这次相遇标志着我们的研究从基于头皮的EEG分析转向基于源的EEG分析，并开始使用蒙特利尔神经学研究所（MNI）的平均脑图谱进行定位，以替代个体MRI。另一位CNEURO校友罗伯托·帕斯夸尔-马尔基（Roberto Pascual-Marqui）开发了低分辨率脑电磁断层成像（LORETA）方法用于源定位（Pascual-Marqui 等，1994），这直接启发了我们自己的“可变分辨率电磁断层成像”（VARETA）方法。我们随后将其扩展至频域（Bosch-Bayard 等，2001），并将基于z分数的神经测量学应用于源水平的EEG频谱分析。这一系列工作实质上将神经测量学操作化为应用于EEG源的SPM。

正如Friston（2007）在提及我们的论文时所指出的：“在世纪之交，人们已开始将SPM应用于源重建的EEG数据。”LORETA与VARETA共同帮助弥合了经典神经测量学与新兴的统计神经影像学之间的鸿沟。

CHBMP的第二阶段始于2000年代初，此时我们开始同步采集个体的MRI扫描与EEG记录。

这一进展使我们能够将最初为脑电图（EEG）设计的常模化、基于z分数的方法学扩展至结构磁共振成像（structural MRI）数据。早在1980年，罗伊·约翰（Roy John）和我就曾设想将神经测量学（neurometrics）应用于MRI；然而当时我们缺乏统计性脑图谱和图像配准工具，而这些后来通过SPM得以实现。这一设想的实用化得益于莱斯特·梅利埃（Lester Melie）、亚塞尔·阿莱曼（Yasser Aleman）和佩德罗·瓦尔德斯-埃尔南德斯（Pedro Valdes-Hernandez）的努力，他们开发了SPM平台的扩展工具“基于SPM的个体脑图谱”（Individual Brain Atlases using SPM, IBASPM），实现了自动化的解剖标注和形态测量分析（https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/ext/）。由此，以神经测量学精神为核心的定量多模态神经影像学——这一曾经遥不可及的目标——终于成为现实，并被用于分析古巴的神经系统疾病患者，从而扩展了我们原有的基于EEG的神经测量学框架（Hernandez-Gonzalez 等，2011）。

大约在同一时期，我们也获得了功能性磁共振成像（fMRI）和弥散张量成像（DTI）数据。SPM的存在使我们——尽管此前在这些模态上经验有限——能够迅速适应，并将神经影像技术整合到基础神经科学研究和临床应用中，这种整合一直持续至今。CNEURO具有代表性的使用SPM的研究包括 Bobes 等（2016）、Valdés-Sosa 等（2020）、Bobes 等（2021）以及 Mejía 等（2025），这些研究或完整应用了SPM套件，或针对特定分析流程对其中关键组件进行了适配。

到2000年代中期，我们将神经测量学方法推广到古巴以外，在多个拉丁美洲国家部署了大规模EEG筛查和诊断支持系统。通过这一倡议，数十万个体受益于基于我们过去十年所开发的常模化、z分数方法的定量脑电图（qEEG）工具（Valdes-Sosa 等，2009a）。这一区域扩展伴随着培养新一代研究人员的努力，特别是通过“拉丁美洲脑图谱网络”（Latin American Brain Mapping Network, LABMAN），该网络在建设区域科研能力方面发挥了关键作用，而SPM在其中持续扮演核心角色（Uludağ 等，2009）。

在此区域基础上，我们发起了“中—古—加合作”（China–Cuba–Canada Collaboration, CCC），旨在协调国际站点间的EEG技术、协议和分析流程。这一努力最终促成了2015年在成都成立“中古神经技术与生物医学工程联合实验室”。2019年，我与最亲密的科研合作者艾伦·埃文斯（Alan Evans）共同创立了“全球大脑联盟”（Global Brain Consortium, GBC），正式确立了长期伙伴关系，旨在推动27个国家公平获取脑健康技术，并实现可扩展的基于EEG的神经科学研究（www.globalbrainconsortium.org）。

豪尔赫·博世-巴亚德（Jorge Bosch-Bayard）在蒙特利尔神经学研究所（MNI）工作期间，领导开发了GBC的开源软件与数据基础设施。这包括基于VARETA的EEG频谱神经测量学分析流程（Bosch-Bayard 等，2020a），以及第一波数据的公开发布（Bosch-Bayard 等，2020b）。古巴脑图谱计划的第二波数据即将发表于《自然·科学报告》（Nature Scientific Reports）（Valdes-Sosa 等，2021）。值得注意的是，该数据集已被纳入多项研究，包括一项大规模人群神经发育分析（Bethlehem 等，2022）。我们的开源分析流程仍在持续演进（Areces 等，2024）。

这一基础设施临床效用的一个例证是一项长达50年的纵向研究，该研究利用EEG源分类器揭示了巴巴多斯儿童早期营养不良的长期影响（Bringas Vega 等，2019）。GBC另一项标志性倡议是“HarMNqEEG项目”，该项目整合了来自九个国家、涵盖5至97岁个体、使用多种记录系统的大型常模EEG数据集。通过采用黎曼统计方法对EEG交叉频谱响应进行建模，该项目显著提升了对营养不良、学习障碍、新冠肺炎（COVID-19）和痴呆的检测能力（Li 等，2022）。GBC更宏大的愿景及其以公平为导向的使命，后来在我们关于神经影像学与全球健康的评论文章中得到系统阐述（Bringas-Vega 等，2022）。至此，我们的神经测量学战略已成熟为一个支撑协作性、全球性和开放性人群神经科学的基础平台。

在整个历程中，SPM所提供的远不止算法和软件——它构建了一个开放且可扩展的生态系统，积极促进了跨越国界与学科的方法学创新。我们团队开发的工具箱（如IBASPM）被设计为SPM框架的扩展，无缝集成到其处理流程中。这种开放性促进了科学对话，增强了可重复性，并推动了基于神经测量学的方法在全球范围内的传播。在这方面，SPM不仅作为方法论基础，更成为一个共享平台，使统计神经影像学与定量脑电图（qEEG）得以在此交汇、演进并实现国际规模化。

从一开始，我们与卡尔·弗里斯顿（Karl Friston）及更广泛的SPM社群的合作就建立在共同信念之上：生成模型（generative modeling）是神经影像学的概念核心。尽管我们的研究源于EEG和基于人群的神经测量学，而SPM最初发端于PET和fMRI，但两种传统都坚信：脑数据必须通过明确的前向模型（forward models）加以解释，而这些模型需植根于生理学并具备统计严谨性。数十年持续的科学交流深化了这一融合。弗里斯顿曾多次访问古巴，直接与CNEURO团队互动；我也定期访问伦敦的功能影像实验室（FIL），在那里深入的讨论深化了我们对有效连接性、统计推断和生物物理建模的共同理解。纳尔逊·特鲁希略-巴雷托（Nelson Trujillo-Barreto）最初在我们团队接受训练，后在卡尔指导下从事博士后研究，进一步加强了我们各自传统之间的桥梁。

这一长期合作的一个重要里程碑是2006年11月由卡尔与我在哈瓦那共同组织的“拉丁美洲—英国神经信息学研讨会”。该活动汇聚了来自两个社群的研究人员，推动了生成建模方法在不同成像模态和地理区域间的整合。

第二部分：与SPM的理论对话

在我们理论发展过程中最具影响力的平台之一，是由卡尔·弗里斯顿（Karl Friston）与罗尔夫·克特（Rolf Kötter）共同发起的“脑连接研讨会”（Brain Connectivity Workshops）。这些会议为推进建模概念和促进国际科学交流提供了关键论坛。我有幸组织了第三届研讨会，该会议在哈瓦那举行，是一次具有里程碑意义的活动，标志着我们更深入地参与到生成式脑建模（generative brain modeling）这一新兴形式体系中，特别是通过状态空间模型（state-space models）的应用，并进一步强化了我们共同将大脑视为动态系统的理念（Valdes-Sosa, Kötter, and Friston, 2003）。某次研讨会上提出的问题，往往会在后续会议中得到回应与解决，体现出该系列会议迭代式、协作性的特点。其中，小崎彻（Tohru Ozaki）发挥了独特作用，他对动态建模的贡献后来被系统整合进其权威专著（Ozaki, 2012）中。

这一共同愿景最具体的体现之一，是将脑电图（EEG）转变为一种真正的成像模态。这一转变最初通过LORETA方法的开发得以实现（Pascual-Marqui 等，1994），随后由我们团队通过引入VARETA方法进一步拓展（Valdés 等，1998a, 1998b；Martínez-Montes 等，2001；Trujillo 等，2001）。在与小崎彻的合作中，我们很快将EEG逆问题（inverse problem）纳入状态空间框架，从而实现了对皮层源活动的动态估计（Galka 等，2004）。

我们同时意识到，传统上施加简单先验（或惩罚函数）的策略限制了EEG逆问题解法的进步。为克服这一局限，在Vega-Hernández 等（2008）及相关研究中，我们探索了基于证据优化（evidence-optimized）的多重先验组合方法，特别是将稀疏性（sparsity）与平滑性（smoothness）约束在皮层表面进行整合。这一研究路线与“多重稀疏先验”（multiple sparse priors, MSPs）的发展高度一致——Zeidman 等（2025）将MSPs描述为SPM框架内经验贝叶斯源成像的一个里程碑。这种趋同并不意外，因为MSPs的概念基础此前已在英—拉神经信息学研讨会（UK–Latin America Neuroinformatics Workshop）上与卡尔·弗里斯顿深入讨论过。值得一提的是，我们的成果发表在由弗里斯顿本人主编的《Statistica Sinica》特刊中。然而，我们方法的一个关键区别在于其直接应用于动态（含时滞）有效连接（effective connectivity）的估计，而非MSP所强调的静态源活动分布。

我们探索的另一种策略是结合张量表示（tensor representations）与对前向问题（forward problem）的显式建模，以指导逆问题的求解。在Miwakeichi 等（2007）的研究中，我们将平行因子分析（PARAFAC）分解应用于时空频EEG数据，从而提取出与静息态和任务相关成分对应的源。与此同时，我们在Ozaki（2012）和Valdés-Sosa 等（2009）的研究中采用基于张量的框架，开发了一种新颖的源定位方法，该方法在源层面引入独立成分分析（ICA）。这一方法能够恢复皮层表面空间分离的活跃斑块，实质上将ICA从对传感器层面信号的分解，重新定义为对潜在皮层源活动的分解。

我们在该领域最新的工作聚焦于EEG源连接性（source connectivity）的估计（Paz-Linares 等，2023a, 2023b）。传统方法通常分两步进行：首先执行标准EEG源定位以恢复皮层源活动，然后基于这些定位后的时间序列估计源连接性。然而，我们发现这种两步流程在初始定位阶段会引入偏差。为克服这一局限，我们提出了一种直接的、一步式的连接性估计公式，将其构建为一个贝叶斯逆问题，从而避免了分步处理带来的失真。

我们工作的核心目标之一，是估计弗里斯顿（2011）所称的“有效连接性”——即一个神经群体对另一个神经群体施加的有向影响。我们最初的探索基于格兰杰因果性（Granger causality），该方法评估一个时间序列是否能提升对另一个时间序列的预测能力。正如后续讨论所指出的，这类度量更恰当地应称为“影响”（influence）而非因果性（causality）（Valdes-Sosa 等，2011），尚需进一步的结构验证。

我们通过将格兰杰框架推广至由整个皮层区域定义的流形（manifolds）上操作，而非局限于点对点时间序列，从而对其进行了扩展。为防止所得模型退化，我们在连接矩阵上施加了结构化先验：稀疏约束（Valdés-Sosa 等，2005）、稀疏与平滑先验的组合（Valdés 等，2006），以及基于体素的惩罚回归（Sánchez-Bornot 等，2008）。此外，我们证明了格兰杰影响的估计可被表述为一个张量估计问题，利用多线性代数实现更高效的推断（Karahan 等，2015）。尤为重要的是，鉴于神经时间序列固有的非线性，我们进一步将格兰杰影响推广至非线性情境——为候选生成模型提供了一个数据驱动的验证层（Freiwald 等，1999）。

我们团队还开发了用于多模态融合的数据驱动方法，包括用于联合EEG–fMRI分析的张量分解技术（Martínez-Montes 等，2004；Karahan 等，2015）。这些方法补充了我们先前提出的对称贝叶斯融合模型（Trujillo 等，2001），该模型将EEG和fMRI视为对共享潜在神经动力学同等重要的信息来源。尽管我们早期的实现采用卡尔曼滤波进行模型反演，但弗里斯顿后来采用的动态期望最大化（DEM）显著增强了同一模型架构。围绕这一框架在功能影像实验室（FIL）持续进行的讨论，仍是我们经历过的最具启发性和成效的科学交流之一。

除数据驱动的有效连接性估计方法外，我们与弗里斯顿团队的另一重要交汇点在于基于生物物理机制的神经质量模型（neural mass modeling）。这一努力源于我们与小崎彻的合作（Ozaki, 2012）。关键的第一步是对随机微分方程积分的局部线性化（LL）方法进行严格形式化（Biscay 等，1996）。随后，我们在古巴的团队将该框架扩展至适用于随机、随机延迟微分方程，相关内容综述见Mitjans 等（2023）。这些进展使我们首次提出在α节律的神经质量模型（即Zetterberg–Lopes da Silva模型，等价于Jansen–Rit模型）中进行参数估计的方法——通过将LL与基于卡尔曼滤波的似然计算相结合（Valdes 等，1999）。这项工作在概念与方法上与弗里斯顿团队后续发展的动态因果建模（DCM）高度趋同，后者同样采用LL以提升随机DCM的估计性能。他们的方法进一步通过将变分推断融入DEM，改进了基于卡尔曼的反演。这些方法论的共同演进源于共享的原则，并通过持续的合作与思想交流不断成熟。

在Valdes-Sosa 等（2009）的研究中，我们将上述方法扩展至全脑建模，能够同时生成EEG和fMRI数据。通过将问题表述为非线性神经质量单元之间具有延迟的线性相互作用，我们得以利用LL方法解析求解神经质量积分。区域间延迟通过受试者特异的弥散加权成像（DWI）所导出的连接路径与纤维长度进行参数化。在此框架内——包括皮层区域、丘脑及丘脑网状核（nucleus reticularis thalami）——我们成功模拟了α节律的产生及其在视觉刺激下的抑制现象。

随着模型复杂性的增加，我们从传统的连接矩阵转向了高维表征。在苏黎世脑连接研讨会（Brain Connectivity Workshop）的罗尔夫·克特（Rolf Kötter）讲座中，我提出将有效连接性（effective connectivity）概念化为一个张量（tensor），其维度分别对应发射源（emitters）、接收端（receivers）和传导延迟（transmission delays）。这一框架经过与卡尔·弗里斯顿（Karl Friston）的深入讨论，体现了更广泛的范式转变——即将因果性脑动态（causal brain dynamics）表征于高阶数学空间中。我们近期的工作在大规模、受连接组张量约束的模型中正式化了这一转变（Mitjans 等，2023）。

这些数据驱动与生物物理机制相结合的贡献，最终汇聚于我们与弗里斯顿合著的关于有效连接性、因果性与生成建模的综述性论文中（Valdes-Sosa 等，2011）。在该文中，我们明确划分了因果推断的三个连续阶段：（1）识别预测性度量——如维纳–赤池（Wiener–Akaike）、格兰杰（Granger）和施韦德（Schweder）准则——作为捕捉因果影响的候选指标；（2）采用珀尔（Pearl）式的结构剪枝（structural pruning）方法，将这些影响筛选为合理的因果连接；（3）使用生物物理生成模型（如动态因果建模，DCM）作为最终的推断框架。该论文强调了状态空间方法在推断有效连接性方面的认识论合理性，凸显了我们两个传统在技术与哲学层面的趋同。

在弗里斯顿等人（2014）的全面综述中，不仅系统化了神经连接性影响度量的分类体系，还重新激发了人们对格兰杰因果性频域表述的兴趣。这一视角与我们当前的研究重点尤为相关：即将脑电图（EEG）活动分解为不同的频谱成分，并相应地估计频谱格兰杰因果性。这一方向代表了深化我们对脑动态理解的技术与概念前沿。

这一研究路线的理论基础早在数十年前就已奠定。Pascual-Marqui 等人（1988）首次提出将EEG频谱分解为两个主成分：一个非周期性背景（称为Xi）和节律性振荡（如α峰）。随后，Valdés 等人（1992b）通过假设Xi成分源于近似球形皮层表面的本征模态（eigenmodes），而周期性成分则反映由偶极子建模的局部皮层发生器，对该假说进行了形式化。尽管该模型在概念上清晰，但多年来能够捕捉这些频谱特征的生成模型的发展却陷入停滞。

近期的进展重新激活了这一领域。Wang 等人（2025）证明，头皮和颅内EEG（iEEG）数据中的Xi成分可由线性和高斯过程解释，验证了其作为皮层动力学基本特征的作用。在此基础上，Reyes 等人（2025）引入了一个生成模型，利用丘脑-皮层单元和由髓鞘化塑造的延迟皮层-皮层相互作用来重建EEG频谱活动。尤为关键的是，他们的工作提供了一个贝叶斯反演框架，能够将频谱有效连接性分解为Xi成分和α成分的贡献。这是首次正式阐明不同频谱发生器如何贡献于有效连接性，从而使得刻画它们在人类生命周期中的发育轨迹成为可能。

综上所述，这些进展使我们回归初心。始于1970年代对神经测量学（neurometrics）的形式化努力，如今已演变为一个精密的生成框架，无缝整合了脑功能的频谱、空间与连接性维度。我们传统与SPM生态系统的融合——植根于对状态空间建模、贝叶斯推断和生理真实性的共同承诺——催化了这一转型。通过数十年的理论对话、工具开发与全球协作，我们见证了EEG从一种临床工具成长为人群神经科学中可扩展的技术。展望未来，生物物理建模、频谱分解与有效连接性估计的结合，不仅有望推动脑科学的进步，也将通过公平、数据驱动的神经技术，助力应对全球健康不平等等紧迫挑战。

在此事业中更进一步的举措，是继续在中低收入国家（LMICs）推广EEG作为脑健康指标的应用，依托近期在中国“一带一路”倡议下获批的一所实验室开展相关工作。

原文链接：https://academic.oup.com/cercor/article/35/8/bhaf249/8250583