撰文︱顾燊团队
神经发育障碍 （ neurodevelopmental disorders ， NDDs ）是一系列影响大脑正常发育和功能的疾病，其中约 15% 的病例由单基因突变引起。近九成的 NDDs 至今仍缺乏有效治疗方案， 因此认清其致病机制对于开发精准基因疗法至关重要。 香港中文大学生物医学学院顾燊 助理 教授课题组前期研究发现了由中介体（ Mediator ）亚基 MED27 突变导致的常染色体隐性遗传 NDD 。中介体是一个高度保守的复合体，在转录调控中发挥核心作用。通过它可将结合在增强子上的转录因子与启动子处的 RNA 聚合酶 II 连接、从而启动下游基因的转录。所有 携带 MED27 突变的患者均表现出神经发育障碍，并伴有小脑发育不全和萎缩，提示小脑对该基因异常高度敏感。
近日 ，香港中文大学生物医学学院 助理教授 顾燊 课题组 在 Advanced Science 上发表了题为
Pathogenicity
of Mediator Complex Subunit 27 (
MED27
) in a Neurodevelopmental Disorder with Cerebellar Atrophy的研究。该研究中课题组构建了携带患者特异性MED27突变的干细胞模型以及Med27功能缺失的转基因小鼠，成功复现了患者的核心表型，包括进行性小脑萎缩及运动障碍。分子机制研究表明，突变的MED27可破坏中介体复合物的稳定性，削弱其与染色质结合的能力、改变染色质三维空间结构、最终导致在早期神经分化及小脑发育过程中关键转录因子的表达下调。
研究团队 利用干细胞模型 ， 在早期神经分化过程中 通过 CUT&Tag seq 和蛋白组学分析，发现患者特异性突变减弱了 MED27 与相邻中介体亚基之间的相互作用，损坏中介体与染色质结合的能力。进一步结合转录组分析和 Hi-C 实验表明，即 早期基因（ immediate early genes, IEGs ）
EGR1
FOS是 MED27 直接调控的下游靶点 。
课题组同时构建了多个 Med27 敲除的小鼠模型：全身敲除的小鼠早期胚胎致死；中枢神经系统特异性敲除导致围产期死亡，并伴随小脑发育不全；而小脑特异性敲除的小鼠则表现为进行性小脑萎缩和运动功能障碍，成功模拟了患者的表型。病理学分析显示，小脑浦肯野细胞（ Purkinje cells, PCs ）数量显著减少、树突发育缺陷。在分子层面， 单细胞空间转录组学分析揭示了
Lhx1为 Med27 直接调控的下游靶点 ，而 Lhx1 是调节胚胎脑发育及 PCs 分化过程中公认的重要转录因子。
MED27 是人类 中介体亚基 （ MED ）的 26 个亚基之一。 MED27 基因变异会诱导 MED 的不稳定性，从而导致 DNA 占据紊乱 和 染色质相互作用改变 。这些变化最终 关键下游基因的转录失调， 特别是那些 对早期神经发生和小脑发育至关重要的主调控转录因子。 该 研究阐明了患者特异性 MED27 突变在神经发育过程中引发关键基因转录失调的分子机制。 这些发现 不仅建立了多种具有重要价值的临床前模型，为后续基因疗法的开发奠定了实验 基础和理论依据，也为深入理解其他中介体亚基在神经发育中的作用带来了启发。
香港中文大学生物医学学院助理教授 顾燊 为本文的通讯作者，博士生 努尔米拉·伊力亚尔 、 李肖成 和 郭恬语 为共同第一作者 。此项研究也得到了香港中文大学 王华婷 教授团队、 关健明 教授团队及香港中文大学（深圳） 雷湧 助理教授团队的重要支持。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202505535
制版人：十一
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