Nat Cancer | 钱程团队揭示MEF2D+癌前细胞重编程肝脏驻留巨噬细胞机制，提出靶向NRP1的肝癌干预新策略|免疫性疾病|巨噬细胞|微环境|癌前细胞|肝癌|钱程

肝细胞癌是致命的恶性肿瘤，多数患者确诊时已是晚期，预后极差。临床上，肝癌往往由肝硬化背景下的癌前病变（如异型增生结节，DN）逐步演化而来。相对而言，晚期肝癌的肿瘤微环境（TME）已被广泛解析，在癌前阶段，那些具有恶变潜能的 “癌前细胞” 如何主动改造其周围的微环境（“土壤”），以及微环境中的关键细胞（特别是肝脏中含量丰富的Kupffer细胞）又如何反馈促进“种子”的生长，这一核心过程的细胞与分子机制仍不明确。

2025年10月23日，重庆大学附属肿瘤医院钱程教授团队在Nature Cancer上发表了文章，研究系统揭示了表达MEF2D的癌前细胞如何重编程肝脏原位巨噬细胞（Kupffer cells, KCs），从而构建支持肿瘤发生的“土壤”——癌前微环境（PME）。该研究进一步发现，靶向神经纤毛蛋白1（NRP1）信号通路可有效打破这一恶性循环，为肝癌的早期干预提供了全新的潜在策略。

1. 揭示肝癌前体细胞关键转录因子MEF2D

通过多组学分析及多种小鼠模型验证，研究团队发现转录因子 MEF2D 是癌前肝细胞中的一个关键命运调控器。在癌前病变中，MEF2D的表达显著升高，它通过表观遗传重编程的机制，赋予癌前细胞强大的致癌和细胞因子分泌能力，如同为其装备了“增殖引擎”和“信号发射器”。

2. 解析癌前微环境Kupffer细胞亚群的命运转换

团队利用单细胞和空间转录组技术，精细解析了癌前微环境中的免疫细胞图谱。他们发现前期报道的KC两个亚群在癌前微环境中迥异的功能：KC2是干细胞样亚型，具有干性特征，是维持KC池的“预备队”；KC1是促炎亚型，高度活化并释放大量促炎细胞因子（如IL-6），是营造慢性炎症环境的“主力军”。

3. 分析细胞间对话破译KC重编程机制

本研究最突破性的发现，在于完整阐明了MEF2D阳性的癌前细胞如何重编程KC，形成一个自我强化的致癌环路：MEF2D+癌前细胞通过分泌特定细胞因子，一方面通过FLT1-AKT信号轴保障KC2的存活；另一方面，通过激活KC2表面的NRP1受体及其下游的mTORC1信号通路，驱动KC2向促炎的KC1样细胞分化。这导致癌前微环境中KC1的比例异常扩增，形成高度炎症的生态。新分化来的KC1细胞大量分泌IL-6等细胞因子。这些因子作用于周围的MEF2D+癌前细胞，以MEF2D依赖的方式，进一步增强其致癌基因和细胞因子基因表达，从而形成一个不断自我放大的正反馈循环，加速肿瘤的起始。

本研究首次在癌前阶段揭示了由MEF2D+癌前细胞主动发起的、对组织驻留巨噬细胞的重编程事件，描绘了二者构成的协同互促网络，深化了对肝癌“种子”与“土壤”早期互作的认识。机制方面，研究首次通过体内谱系示踪技术，实证了KC2向KC1样细胞分化的发育轨迹，并阐明其受NRP1-mTORC1信号通路精密调控，这是对肝脏巨噬细胞生物学和动态演替理解的重大深化。临床转化价值上，研究团队在多种小鼠模型中证实，使用NRP1特异性抑制剂或在小鼠KC中条件性敲除Nrp1基因，能够有效阻断KC2向KC1的分化，减轻微环境炎症，显著抑制癌前病变和肝癌的发生。这为肝癌的一级预防提供了全新的、极具潜力的分子靶点。

本研究由重庆大学附属肿瘤医院钱程教授团队完成。钱程教授，单娟娟研究员，庄娜副研究员为本研究共同通讯作者；向俊宇副研究员，倪元丽副研究员，余家骏博士为共同第一作者。该工作不仅揭示了肝癌起始的新机制，更重要的是开辟了 “通过靶向癌前微环境中的巨噬细胞命运来预防癌症” 的新策略。未来，团队将致力于推动靶向NRP1信号的预防策略走向临床转化，为全球数百万肝癌高危人群带来新的希望。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-025-01059-1

制版人：十一

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