撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
脂质代谢失调会促进阿尔茨海默病（AD）中持续的小胶质细胞活化和神经炎症，但其潜在的致病机制仍有待阐明，可成药靶点也有待确定。
2025 年 10 月 29 日，上海交通大学医学院附属第一人民医院王宏林教授团队在 Nature 子刊Nature Aging上发表了题为：Loss of MFE-2 impairs microglial lipid homeostasis and drives neuroinflammation in Alzheimer’s pathogenesis 的研究论文。
该研究表明，MFE-2的缺失会损害小胶质细胞的脂质稳态，并在阿尔茨海默病的发病机制中引发神经炎症，该研究进一步筛选到了天然化合物衍生的小分子CKBA，其具有优异的血脑屏障通透性，且能够恢复 MFE-2 表达，具有治疗阿尔茨海默病的潜力。
在这项新研究中，研究团队发现，在人类阿尔茨海默病患者以及阿尔茨海默病模型小鼠的小胶质细胞中，过氧化物酶体中调节脂肪酸 β 氧化的关键酶——MFE-2的表达水平下降。在阿尔茨海默病小鼠模型中，在小胶质细胞中特异性敲除 MFE-2，会导致小胶质细胞异常、神经炎症和 β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积。
从机制上来说，MFE-2 的缺失促进了脂质的积累，导致小胶质细胞中花生四烯酸过多、线粒体活性氧（ROS）生成增加以及促炎细胞因子的产生。
研究团队进一步发现，天然三萜类化合物 AKBA 的衍生物CKBA（3-O-cyclohexane carbonyl-11-keto-β-boswellic acid），能够与 MFE-2 高亲和力结合并稳定其水平，从而抑制小胶质细胞过度活化，改善了阿尔茨海默病的神经炎症与病理损伤。
总的来说，这项研究揭示了脂质代谢受损的小胶质细胞在阿尔茨海默病中的致病作用，并确定了MFE-2是CKBA的可成药靶点，CKBA 能够恢复其表达，并具有治疗阿尔茨海默病的潜力。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s43587-025-00976-1
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