【写在前面】：本期推荐的是由上海市第七人民医院急诊科-上海中医药大学第七人民院、浙江中医药大学药学院、上海癌症研究所-上海交通大学医学院等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示补阳还五汤通过抑制临床前小鼠模型中异常铁积聚减轻脓毒症诱导的心肌损伤。
【期刊简介】
【题目及作者信息】
Buyang huanwu decoction (BYHWD) attenuates sepsis-induced myocardial injury by suppressing aberrant iron accumulation in preclinical mouse models
背景
脓毒症引起的心肌损伤（SIMI），特别是心肌纤维化，在脓毒症患者中经常被发现，并被视为与脓毒症相关死亡率相关的关键因素。
目的
我们试图研究中药方剂补阳还五汤是否可以缓解早发性SIMI并提高脓毒症小鼠的存活率。
方法
利用脂多糖（LPS）和盲肠结扎穿刺（CLP）诱导的SIMI临床前模型来评估补阳还五汤在低（1mg/kg）、中（5mg/kg）和高（15mg/kg）剂量下的治疗效果。
结果
补阳还五汤以剂量依赖的方式减弱SIMI并提高败血症小鼠的存活率。从机制上讲，脓毒症诱导的铁积聚有助于早期发病的SIMI。心脏组织中的异常铁超载是由血红素加氧酶-1（Homx1）升高引起的，它催化血红素降解并产生胆绿素、一氧化碳（CO）和不稳定铁，从而导致铁积累。经补阳还五汤治疗的脓毒症小鼠心脏Homx1表达降低。质谱分析揭示，补阳还五汤的有效化合物是羟基红花黄色素A（HSYA），通过阻断Hmox1介导的脓毒症小鼠铁超载来缓解SIMI。
结论
我们的研究表明，在临床前模型中，补阳还五汤通过HSYA抑制Hmox1介导的铁代谢失调，具有抗纤维化作用。
图文摘要
【前言】
脓毒症是由感染、创伤、烧伤和手术等损伤引起的全身炎症反应并发症。众所周知，败血症会导致多器官功能障碍，死亡率很高，并威胁患者的生命。作为败血症最易受伤害的靶器官，早发性心脏功能障碍，特别是败血症诱导的心肌损伤（SIMI），被认为是败血症相关死亡的关键因素。临床研究表明，与无SIMI的患者相比，SIMI患者的死亡率显著升高。为了深入了解SIMI的病理生理学，研究人员利用了多种临床前动物模型，如脂多糖（LPS）和盲肠结扎穿孔（CLP）诱导的败血症小鼠，来破译SIMI的分子机制。最近，这一领域取得了显著进展。例如，多个研究小组报告称，炎性细胞因子和趋化因子和活性氧的产生增加，钙稳态失调和线粒体功能障碍是驱动SIMI的关键机制。尽管取得了这些鼓舞人心的进展，但我们需要面对这样一个现实，即SIMI机制的基本发现非常有限，并已成功转化为临床干预措施。因此，我们需要进一步探索未知的细胞和分子机制，询问新的药物靶点，筛选新药，以填补从实验室到床边的长期空白。
中医药（TCM）已被广泛用于治疗历史悠久的脓毒症患者。随着超高效液相色谱（UHPLC）和质谱（MS）技术的进步，许多具有治疗作用的中药化学成分已被鉴定出来。重要的是，阐明了支撑生物活性化合物治疗作用的各种细胞和分子机制。补阳还五汤是一种经典的中药方剂，含有黄芪、当归、赤芍、川芎、桃仁、红花、地龙等七种药材，干重120:6:4.5:3:3:3:3。补阳还五汤之前已用于多种疾病的临床治疗，如中风、神经元损伤、动脉粥样硬化、心血管疾病和脑血管疾病。从机制上讲，补阳还五汤以依赖于上下文的方式调节各种信号通路。我们之前的一项研究表明，补阳还五汤通过抑制发炎的心肌微环境和使巨噬细胞偏向M2偏极化来缓解SIMI。然而，补阳还五汤是否以及如何改善早发性心肌纤维化病变仍有待探索。
在这里，我们使用LPS和CLP临床前动物模型，结合多种组织病理学和生化测定，以及网络药理学和生物信息学方法，发现补阳还五汤通过抑制血红素加氧酶-1（Homx1）诱导的铁积累，对脓毒症小鼠的抗心肌纤维化具有治疗作用。
【结果部分】
1.基于四种标准显示补阳还五汤活性成分的UHPLC色谱图。
2.补阳还五汤减弱SIMI并提高LPS和CLP模型中脓毒症小鼠的存活率。
3.BYHWD抑制LPS诱导的脓毒症小鼠心肌纤维化。
4.补阳还五汤抑制CLP诱导的脓毒症小鼠心肌纤维化。
5.铁沉积导致脓毒症小鼠心肌纤维化。
6.补阳还五汤抑制脓毒症小鼠心肌组织铁积聚。
7.Hmox1是脓毒症小鼠心脏组织中上调的唯一与铁死亡和铁稳态相关的基因。
8.体内数据验证了感染小鼠心脏组织中Homx1的上调。
9.在脓毒症小鼠中，Hmox1的药理学或遗传学抑制可减轻铁的积累和心肌纤维化。
10.羟基红花黄色素A（HSYA）是BYHWD中有效成分，可显著降低脓毒症小鼠的Simi值。
11.CETSA实验表明，HYSA与Hmox1之间存在物理相互作用。
【结论与讨论】
综上所述，本研究系统阐明并验证了SBP降低心肌梗死/再梗后心脏纤维化的机制。通过整合生物学功能实验、单细胞组学分析、网络药理学预测及分子动力学模拟，我们证实SBP可抑制成纤维细胞中的STAT3磷酸化，从而减少其向肌成纤维细胞的转化（图10)。鉴于SBP与现有临床治疗心肌纤维化药物（如肾素血管紧张素-醛固酮系统抑制剂RAAS抑制剂）存在显著药理机制差异，且具有良好的安全性特征，我们认为SBP有望成为标准心梗后治疗方案的辅助用药。当与RAAS抑制剂联用时，该策略可能通过协同抗纤维化效应，在心梗后心脏纤维化管理中发挥增强疗效的作用。
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