Nat Commun丨方合志揭示线粒体定位蛋白SMIM4在胰腺导管腺癌代谢调控中的核心作用|定位蛋白|方合志|癌细胞|线粒体|胰腺|腺癌

胰腺导管腺癌（PDAC）是一类高度恶性、预后极差的恶性肿瘤。其肿瘤微环境常表现为血供不足与营养匮乏，迫使癌细胞通过代谢重编程维持存活与增殖。研究表明，在葡萄糖与谷氨酰胺缺乏的条件下， PDAC 细胞可借助 KRAS 介导的巨胞饮作用，或摄取丝氨酸、丙氨酸等替代营养物质，以支持生物合成与能量代谢。然而，癌细胞如何在这种严苛营养限制下维持氧化还原稳态的具体机制，尚未被充分阐明。

2025 年 11 月 5 日，中国医学科学院肿瘤医院 / 温州医科大学方合志团队在 Nature C ommunication 上发表了题为

The integral membrane protein smim4 modulates redox balance via malate compartmentalization in pancreatic cancer

的研究论文，该项研究系统揭示了线粒体定位蛋白 SMIM4 在胰腺导管腺癌代谢调控中的核心作用，首次阐明了 SMIM4 通过协助 SLC25A1 复合体组装来调控苹果酸细胞内区室化分布，进而影响细胞氧化还原稳态与氧化压力敏感性的全新机制。这一系列发现聚焦于代谢区室化这一底层逻辑，为阐释胰腺癌在应激环境下的生存策略提供了新的见解和依据。

该研究团队通过筛选发现不同 SMIM4 表达水平的胰腺恶性肿瘤细胞呈现出截然不同的代谢特征，提示 SMIM4 在胰腺癌代谢调控中可能扮演着关键角色。进一步的代谢生物学分析发现 SMIM4 低表达的癌细胞拥有更更强的抗氧化压力能力。研究团队随后利用非靶向代谢组学探寻 SMIM4 调控氧化还原平衡的代谢基础。机制研究发现， SMIM4 与线粒体柠檬酸 - 苹果酸转运蛋白 SLC25A1 存在直接相互作用。分子对接与点突变实验证实， SMIM4 通过其 Tyr51 和 Arg55 位点与 SLC25A1 结合。 SMIM4 的缺失或关键位点突变，会破坏 SLC25A1 复合体的形成，从而损害 SLC25A1 介导的线粒体柠檬酸与苹果酸交换功能。稳定同位素示踪实验进一步证实， SMIM4 缺失确实抑制了线粒体苹果酸的吸收，而这一过程依赖于 SLC25A1 的功能。基于上述发现，研究团队提出： SMIM4 协助 SLC25A1 复合体的组装，促进线粒体柠檬酸与胞质苹果酸的交换。而 SMIM4 低表达时，苹果酸被截留在胞质中，进而通过苹果酸酶 ME1 转化为丙酮酸，同时大量生成 NADPH ，增强了细胞的抗氧化能力。

综上，研究团队首次揭示了SMIM4作为线粒体内膜蛋白在细胞代谢调控中的非经典作用机制。SMIM4 可协助线粒体柠檬酸 / 苹果酸转运蛋白 SLC25A1 复合体的组装进而影响苹果酸在细胞内的区室化分布，这一调控在营养缺乏条件下尤为重要。该发现不仅拓展了对线粒体蛋白功能多样性的认识，也为理解细胞在代谢应激下的适应性调控机制提供了新理论基础。

中国医学科学院肿瘤医院方合志教授、崔巍教授，浙江省人民医院吕建新教授，温州医科大学附属第二医院江明华教授为本文的通讯作者。温州医科大学研究生王波、韩欣羽、林贤龙、王金晶为本论文共同第一作者。

https://doi.org/10.1038/s41467-025-64734-y

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