Nat Biotechnol | 钱书兵团队开发蛋白质翻译起始的重编程技术|mrna|核糖体|细胞|翻译|蛋白质|重编程技术|钱书兵

真核细胞中蛋白质翻译的起始位点通常是由mRNA上的起始密码子AUG决定的，起始密码子的位置和优势性决定了蛋白质产物的种类和产量。如何在不改变基因序列的前提下，控制蛋白质翻译的起始是很有意义的，因为这不仅能达到内源性基因表达的可控性，还能提升外源性mRNA药物的翻译效率。

2025年11月21日，美国康奈尔大学钱书兵教授领衔的科研团队在Nature Biotechnology上发表了题为Programmable initiation of mRNA translation by trans-RNA的研究论文，开发了新型RNA技术。这项蛋白质翻译起始的重编程技术通过控制核糖体在mRNA上的移动来选择特定的起始密码子，从而影响蛋白质产物的质和量。

在此项研究中，研究团队首先设计了靶向mRNA报告基因的小RNA，其特点是具有帽子结构并且和靶向mRNA碱基互补配对。在不影响mRNA稳定性的前提下，这种小RNA分子在细胞内显著提升了蛋白质合成水平。在分子机制上，这些互补的小RNA分子通过5’帽子结构直接招募核糖体至mRNA上特定的起始密码子。与此同时，还吸引更多的核糖体至靶向mRNA的5’帽子结构上，形成促进翻译的协同效应。研究人员将这种互补的小RNA分子命名为trans-RNA。

有意思的是，trans-RNA不仅能作用于线性mRNA，还能用于环状RNA。环状RNA的翻译过程通常依赖内部核糖体进入位点（IRES）。trans-RNA可以驱动不带有IRES的环状RNA进行蛋白质翻译。除此之外，还与IRES具有功能协同作用，从而从另一维度增强环状RNA的翻译起始效率，进一步推动其药理学应用场景。

trans-RNA 的功能更体现在单一mRNA上多重翻译起始位点的可控性。通过设计靶向特定起始密码子的trans-RNA，可模拟应激状态下ATF4的表达上调效应。此外还能选择性调控C/EBPβ截短体与全长蛋白的表达，进而介导脂肪分化和沉积等生物学效应。这些实验都在小鼠模型上得到验证。

最后，研究团队发现trans-RNA天然存在细胞内，可能代表着一种具有翻译调控功能的小RNA分子。通过建立全新的带帽小RNA测序方法，研究团队鉴定出trans-RNA在细胞内的分布特征，发现其主要富集于mRNA起始密码子附近区域，这一特征与其预期的翻译调控功能相吻合。

康奈尔大学博士后贾龙飞为本文的第一作者，目前已入职南京医科大学。除了康奈尔大学钱书兵课题组、法国的Yaser Hashem团队为论文贡献了单颗粒冷冻电镜技术，他们为共同通讯作者。

https://www.nature.com/articles/s41587-025-02897-1

制版人：十一

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