在肿瘤的发生发展过程中，抗原特异性CD8 ⁺ T细胞的命运与功能分化，直接决定了免疫系统能否有效控制肿瘤。在肿瘤微环境内，CD8 ⁺ T细胞主要分化为两个关键亚群：具有自我更新和增殖潜能的 前体耗竭T细胞（Tpex） ，以及具备强大即时杀伤能力但增殖受限的 终末耗竭T细胞（Ttex） 。Tpex细胞是响应免疫检查点阻断治疗的“种子”细胞，而Ttex细胞则是直接攻击肿瘤的“主力军”。然而，究竟是哪些关键因子在幕后推动并维持该细胞的分化与功能，这一直是肿瘤免疫领域的核心谜团。
202 6 年 2 月 6 日 ， 西湖大学 董晨 院士团队在 Journal of Experimental Medicine 杂志在线发表了题为
Zbtb32 promotes CD8
T cell differentiation and function in cancer的研究论文。该研究 首次系统鉴定出转录因子Zbtb32是驱动CD8 ⁺ T细胞向终末耗竭状态分化并增强其抗肿瘤功能的核心调控者，深入揭示了其 调控 CD8⁺ T 抗肿瘤过程 全新 的 分子机制 ，并为肿瘤免疫治疗领域提供了新的策略思路 。
在本研究中 ，源于对肿瘤浸润CD8 ⁺ T细胞异质性的深入观察 ， 团队通过分析小鼠E.G7、B16肿瘤模型以及人类黑色素瘤 模型 的Bulk RNA以及单细胞转录组数据，发现 Zbtb32的表达特异性富集于 肿瘤中的 Ttex细胞，而非Tpex细胞 。在临床数据中，那些肿瘤内 富集 CD8 ⁺ T细胞且同时高表达ZBTB32的黑色素瘤患者，其生存预后显著优于低表达患者。这强烈提示，Zbtb32可能是 CD8 + T 细胞 抗肿瘤 功能的 关 键 调控 “开关”。
为了验证这一猜想，研究人员构建了Zbtb32全身性敲除小鼠 以及 Zbtb32 缺陷的OT-I小鼠模型 。在B16、E.G7及MC38等多种小鼠肿瘤模型中， Zbtb32的缺失导致肿瘤生长显著加速 。通过细胞清除实验，他们证实这一效应依赖于CD8 ⁺ T细胞。深入分析肿瘤微环境发现，Zbtb32缺陷的CD8 ⁺ TILs数量减少，活化与增殖标志物表达下降，关键细胞因子IFN-γ和GzmB的分泌能力也大幅削弱。更重要的是，这些细胞更倾向于“滞留”在TCF1 ⁺ 的Tpex状态，而难以分化成Tim-3 ⁺ 的Ttex细胞。
那么，Zbtb32本身是如何被“激活”的呢？研究人员将目光投向了 CD8 + T 细胞活化的关键信号。他们发现，在体外刺激CD8 ⁺ T细胞时， Zbtb32的表达特异性依赖于共刺激信号CD28及其下游的PI3K通路 ，而不依赖于TCR信号强度。利用CD28胞内区关键酪氨酸位点（Y189）的突变体，他们证实该位点对于诱导Zbtb32表达至关重要 ，而该位点正是CD28受体介导PI3K通路的关键磷酸化位点 。这揭示了肿瘤微环境中 CD8 + T 细胞接收的共刺激信号，是启动 Zbtb32的表达并调控其 终末分化 过程 的重要初始信号。
接下来，研究进入了最核心的机制探索部分。团队此前的工作已揭示，转录因子Bcl6对维持Tpex细胞的干性至关重要。有趣的是，Zbtb32与Bcl6同属于Zbtb转录因子家族。本研究发现， 尽管Zbtb32与Bcl6拥有高度相似的DNA结合序列，并在基因组上广泛结合于相同位点，但它们却发挥着截然相反的功能 。通过ChIP-seq、ATAC-seq等多组学技术，团队描绘出一幅清晰的竞争图景：在 CD8 + T 细胞中， Zbtb32 和 Bcl6 在DNA水平上 ， 竞争性结合基因转录调控 位点 。由于二者不同的蛋白结构域（BTB域） 的存在，导致了 招募共调节复合物 的差异。 这种 差异使得二者的竞争性结合 直接导致了靶基因转录命运的 截然不同 。
其中，转录因子 Id2被鉴定为Zbtb32关键的下游效应靶点 。Id2是已知的促进T细胞终末分化和效应功能的关键分子。本研究证实，Zbtb32 是Id2的上游调控因子，可以 直接结合于 Id2 基因启动子并促进其转录，而Bcl6则抑制其表达。在Zbtb32缺陷的T细胞中过表达Id2，能够完全挽救其分化受阻和抗肿瘤 能力 缺陷的表型 。 这直接确立了Id2是 Zbtb32与Bcl6竞争以 驱动终末耗竭分化的核心 因子 。
该研究的发现还具有重要的临床转化启示。尽管Zbtb32缺陷导致CD8 ⁺ T细胞功能受损，但有趣的是，这类T细胞对抗PD-1治疗表现出更强的响应性。在免疫检查点阻断治疗后，Zbtb32缺陷的T细胞能够更有效地从Tpex 亚群 中扩增并分化为功能性效应细胞，其肿瘤控制能力可恢复至与野生型细胞相当的水平。这提示， 肿瘤内Zbtb32的表达水平或许能作为一种新型生物标志物，用于预测患者对免疫检查点抑制剂治疗的敏感性 ，为实现肿瘤免疫治疗的精准分层提供了新思路。
综上所述， 该研究不仅发现了Zbtb32这一决定CD8 ⁺ T细胞终末耗竭命运的关键转录因子，更完整地揭示了从CD28初始信号 上调， 到与Bcl6竞争、再到激活Id2执行的级联调控通路 。这项工作如同拼上了一块关键拼图，让我们对肿瘤微环境中 CD8 + T细胞的功能分化调控网络有了更系统、更深刻的理解，为通过靶向 该基因调控网络 来开发新的免疫治疗策略奠定了坚实的理论基础。
清华大学免疫研究所博士生 潘必睿 为该论文的第一作者， 西湖大学医学院 董晨 教授 为本文的通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1084/jem.20250005
制版人： 十一
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