系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及多器官的自身免疫性疾病，传统治疗手段虽不断进步，但仍有大量患者对现有生物制剂反应不佳，难以实现长期缓解。近年来，自体CD19 CAR-T疗法在SLE中展现出潜力，但其制备复杂、成本高昂、存在严重毒副作用等问题限制了其广泛应用。
近日，海军军医大学长海医院、北京协和医院等团队在The Lancet发表了一项题为：Efficacy and safety of allogeneic CD19 CAR NK-cell therapy in systemic lupus erythematosus: a case series in China的研究，在人体中评估了同种异体CD19 CAR-NK细胞疗法在难治性SLE患者中的安全性与疗效。该研究显示，该疗法不仅安全性良好，且能诱导患者实现持续临床缓解，为SLE治疗提供了“即用型”细胞疗法新选择。
SLE的发病与自身反应性B细胞密切相关。尽管B细胞清除策略（如抗CD20单抗）已被广泛应用，但其疗效有限，部分原因在于无法清除组织驻留的B细胞及CD20阴性的浆细胞。近年来，自体CD19 CAR-T疗法在SLE中取得突破，但其制备周期长、毒性风险高、成本昂贵，限制了其普及。
本研究由海军军医大学长海医院风湿免疫科赵东宝教授、高洁副教授等领衔，联合北京协和医院、恩瑞生物等单位，开展了一项开放标签、单臂、前瞻性、首次人体病例系列研究。研究纳入18例难治性或复发性SLE患者，所有患者曾接受至少两种标准系统治疗（包括生物制剂），仍持续中重度疾病活动。
CAR-NK细胞来源于健康供者的脐带血或外周血，经逆转录病毒转导CD19 CAR结构（含4-1BB共刺激域与膜结合IL-15），并在GMP条件下扩增制备。患者在清淋化疗（氟达拉滨+环磷酰胺）后，接受三次CAR-NK细胞输注，剂量从0.75×10⁹至4.5×10⁹细胞不等。
安全性优异：仅1例患者出现1级细胞因子释放综合征（CRS），无神经毒性、无剂量限制性毒性，无治疗相关严重不良事件。
疗效显著：
中位随访11个月，72%（13/18）患者达到DORIS缓解，78%（14/18）达到狼疮低疾病活动状态。
6个月时，100%（17/17）患者达到SRI-4应答，94%达到SRI-6，59%达到DORIS缓解。
SLEDAI-2K评分显著下降，蛋白尿在80%患者中完全缓解。
免疫重建特征：B细胞深度清除后，以初始B细胞为主重建，记忆B细胞显著减少，BCR谱系呈现从IgG/IgA向IgD/IgM的类别转换。
CAR-NK细胞在体内短暂存留（≤14天），未发生克隆扩增，但通过强效细胞毒性作用清除CD19+ B细胞，包括外周和组织驻留的自身反应性B细胞克隆。治疗后B细胞受体谱显示克隆多样性增加，提示免疫系统向更“幼稚”、更耐受的状态重置。
本研究证实：
同种异体CAR-NK疗法具备“即用型”优势，无需个体化定制，可大幅缩短等待时间、降低成本；
安全性显著优于CAR-T，几乎无CRS、无神经毒性、无严重感染；
可实现持续缓解，患者可在停用免疫抑制剂、仅维持低剂量激素的情况下维持病情稳定。
研究团队通过体外杀伤实验、小鼠模型及患者样本分析，验证了CAR-NK细胞对CD19+ B细胞的特异性清除能力。未来将进一步开展注册性临床试验，明确最佳剂量与输注间隔，并探索其在其他自身免疫病中的应用潜力。
该研究标志着同种异体CAR-NK细胞疗法在自身免疫病领域的成功转化，不仅为难治性SLE患者带来了新的治疗希望，也为“即用型”细胞疗法的开发提供了重要范式。随着后续研究的推进，这一策略有望重塑SLE乃至其他自身免疫疾病的治疗格局。
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)01671-X
制版人：十一
参考文献
1. Gao J, Li M, Sun M, et al. Efficacy and safety of allogeneic CD19 CAR NK-cell therapy in systemic lupus erythematosus: a case series in China.Lancet.2025; published online Nov 12.
2. Mackensen A, Müller F, Mougiakakos D, et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus.Nat Med.2022;28:2124–32.
3. Liu E, Marin D, Banerjee P, et al. Use of CAR-transduced natural killer cells in CD19-positive lymphoid tumors.N Engl J Med. 2020;382:545–53.
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