原发性血小板增多症（ essential thrombocythemia ，ET）是一种起源于造血干细胞（ hematopoietic stem cell ， HSC ）的骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms, MPN）。作为“种子细胞”， HSC在自我更新与谱系分化方面本就具有固有的多样性【1】；一旦获得突变，这种天然异质性 便 成为推动疾病复杂性的重要基础。
2025年11月21日，Advanced Science期刊发表了来自 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）石莉红/张磊团队 的文章Sabotaged Integral HSC Heterogeneity Underlies Essential Thrombocythemia Development，系统绘制ET患者的HSC异质性分子图谱，揭示了ET患者HSC的亚型特异性与共性重塑规律，并阐明CXCR4⁺ HSC亚群减少在疾病进展中的关键作用。
JAK2、CALR、MPL是ET最主要的驱动基因突变，同时仍有部分患者不携带上述突变，被归为“三阴性”（triple-negative，TN）亚型【2。尽管这些不同突变均可激活JAK-STAT信号通路，并导致血小板增多的核心表型，但各亚型患者在血栓风险、疾病进展及白血病转化倾向上仍表现出显著差异。这种共性与差异性共存的临床现象提示： 驱动突变的作用机制并不局限于JAK-STAT通路的激活【3, 4。不同突变如何重塑HSC的分子特征与功能状态？这些改变之间的共性与差异性又是什么？这些仍是当前领域亟待解决的核心科学问题。
在ET患者的骨髓中，突变与非突变细胞常常并存，传统的群体水平分析难以从混杂信号中分辨真正的恶性克隆，也无法解析 突变细胞的 关键病理变异。因此，新的技术手段对于破解这一关键科学难题至关重要。
研究者 采用可同步获取单细胞转录组与基因突变信息 的 3'-TARGET-seq 技术【5】， 对 来自 JAK2 、 CALR 、 MPL 突变型及TN ET患者的 HSCs进行了系统解析 ，揭示了不同基因突变背景下HSCs转录组特征 的异质性 。研究发现 MPL 突变HSCs 表现出更显著的 胆固醇与脂代谢亢进，这可能是导致巨核细胞过度生成的重要机制 ， 针对这一异常脂代谢过程进行干预，有望成为该亚型的新型治疗策略 ； CALR 突变HSCs 则 主要 呈现 更 活跃的细胞周期 和高增殖特性， 提示对于携带 CALR 突变的ET患者，在常规治疗基础上联合细胞周期靶向干预，可能更具精准治疗价值。
此前 ，为 探寻T N E T的 驱动突变所进行的大量研究， 尚未能 在 多数 患者中发现 明确的克隆性驱动突变【6, 7】。 本研究首次 揭示了TN ET 中的一个特定 HSC亚群（C4）， 其在转录特征上与 JAK2 、 CALR 或 MPL 突变HSCs相似， 表现出细 胞周期 活跃 和巨核 谱系分化倾向增强等特征。这一发现提示该 亚群可能在转录 水平上推动 TN ET的发病 机制，指出转录重编程在其中的潜在作用， 为 理解该亚型的疾病本质提供了新的调控视角 。
更令人关注的是，研究还发现所有 ET亚型中均存在一个CXCR4⁺ HSC亚群（C5）的普遍性缺失 ，该亚群呈现较高的免疫趋化相关特征 。功能实验显示，缺失CXCR4⁺ HSC亚群会增强 HSC 的髓系增殖能力， 同时 削弱其长期再生潜能；而 在小鼠中补充 该亚群，则可显著延缓 MPN 发病 进程 、改善血小板增多，并抑制突变克隆扩张。 上述结果表明， CXCR4⁺ HSC亚群的缺失可能是不同驱动突变最终“殊途同归”的 一个 共同通路，其本质是造血稳态的破坏，为 ET 的发生提供了 共同的 “病理土壤”。
总之，本研究系统绘制 不同突变 亚 型ET的HSC异质性 图谱，精准解释 不同突变 HSC与非突变HSC之间的根本差异，并 系统 理解不同突变亚型的内在联系，有助于为精准治疗策略提供新的理论依据，使我们能够在选择性清除恶性克隆的同时最大限度保护正常造血功能，推动ET治疗范式的革新； 而CXCR4 + HSC 亚群 缺失这 一共性机制的发现，不仅 为ET疾病的核心临床表型提供了 "殊途同归" 新视角 ，更为开发广谱疗法指明了方向 。这些发现将推动ET治疗从单纯控制血小板和血栓风险，转向通过干预异常HSC亚群和转录重编程机制，从根本上调控疾病进程，实现更精准、高效的治疗。
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所） 主管技师佟 静媛、 博士生王迪、博士生宋昊泽、主治医师 孙婷、 主治医师 赵艳红、 主治医师谷文静 为该研究论文的第一作者。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）石莉红研究员、血栓止血中心张磊主任医师为该论文的通讯作者。
制版人：十一
参考文献
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2. Milosevic Feenstra JD, Nivarthi H, Gisslinger H et al. Whole-exome sequencing identifies novel MPL and JAK2 mutations in triple-negative myeloproliferative neoplasms.Blood.2016;127(3):325-32. doi:10.1182/blood-2015-07-661835.
3. Mead AJ, Mullally A. Myeloproliferative neoplasm stem cells.Blood.2017;129(12):1607-16. doi:10.1182/blood-2016-10-696005.
4. O'Sullivan J, Mead AJ. Heterogeneity in myeloproliferative neoplasms: Causes and consequences.Adv Biol Regul.2019;71:55-68. doi:10.1016/j.jbior.2018.11.007.
5. Tong J, Sun T, Ma S et al. Hematopoietic Stem Cell Heterogeneity Is Linked to the Initiation and Therapeutic Response of Myeloproliferative Neoplasms.Cell Stem Cell.2021;28(3):502-13 e6. doi:10.1016/j.stem.2021.01.018.
6. Acha P, Xandri M, Fuster-Tormo F et al. Diagnostic and prognostic contribution of targeted NGS in patients with triple-negative myeloproliferative neoplasms.Am J Hematol.2019;94(10):E264-e7. doi:10.1002/ajh.25580.
7. Angona A, Fernández-Rodríguez C, Alvarez-Larrán A et al. Molecular characterisation of triple negative essential thrombocythaemia patients by platelet analysis and targeted sequencing.Blood Cancer J.2016;6(8):e463. doi:10.1038/bcj.2016.75.
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