胃癌是全球发病率及死亡率较高的恶性肿瘤之一，尤其在中国等东亚地区负担沉重。尽管近年来靶向治疗和免疫治疗取得一定进展，但总体疗效有限，患者预后仍不理想。核苷酸代谢重编程是肿瘤的重要特征之一，尤其在快速增殖的肿瘤细胞中，嘧啶核苷酸的从头合成（de novo pyrimidine biosynthesis,DNPB）通路显著激活。然而，肿瘤细胞如何感知细胞内核苷酸水平变化并作出适应性调控，仍是领域内未解之谜。
核受体NR4A1（也称为Nur77、NGFI-β或TR3）作为一种孤儿核受体，虽已知其参与细胞凋亡、代谢及肿瘤发生等多种过程，但其内源性配体一直未被明确鉴定，极大限制了对该受体功能和调控机制的深入理解及靶向药物的开发。
2025年11月20日，中山大学药学院王军舰教授、广州中医药大学苏桃教授及美国加州大学戴维斯分校Hong-Wu Chen教授团队合作在Molecular Cell在线发表题为
UMP functions as an endogenous regulator of NR4A1 to control gastric cancer progression的研究论文。该研究揭示了嘧啶核苷酸UMP独立于其生物合成功能之外的新功能，首次证实UMP可作为孤儿核受体NR4A1内源性调节因子，在胃癌的进展中发挥关键调控作用，并为胃癌治疗提供了新的联合靶向策略。
在这项研究中，研究者首先通过代谢组学分析发现，胃癌组织中嘧啶代谢通路异常活跃，其中关键代谢物UMP水平显著升高。进一步通过单细胞转录组和临床数据分析，证实DNPB通路关键酶（如DHODH、CAD、UMPS）在胃癌上皮细胞中高表达，并与患者不良预后密切相关。
机制研究表明，在UMP充足的情况下，其直接结合NR4A1的配体结合域（LBD），抑制其转录活性及线粒体促凋亡功能，从而促进胃癌细胞存活与进展。而在使用DHODH抑制剂阻断嘧啶合成导致UMP耗竭时，NR4A1被“释放”，通过增强其在超级增强子区域的结合以重塑生存基因表达，并促进其转位至线粒体诱导细胞凋亡，进而发挥肿瘤抑制作用。值得注意的是，研究者通过CRISPR-Cas9敲除NR4A1，可在体内外逆转由嘧啶核苷酸应激引起的肿瘤抑制效应，进一步确认NR4A1是DNPB通路抑制下游的关键效应分子。
更具转化意义的是，研究者发现肿瘤细胞在DNPB通路被抑制后，会激活嘧啶补救合成通路以维持核苷酸池，而NR4A1激动剂Csn-B可有效阻断该适应性反应。因此，联合使用DHODH抑制剂与NR4A1激动剂在细胞系移植瘤和PDX模型中均表现出显著的协同抗肿瘤效应，为克服DHODH抑制剂单药疗效有限的临床困境提供了新思路。
综上，该研究不仅首次将代谢物UMP定义为NR4A1的内源性调节因子，拓展了对“代谢物-核受体”信号轴在肿瘤中作用机制的认识，也提出了“DNPB抑制 + NR4A1激活”作为胃癌精准治疗的新策略，具有重要的理论创新与临床转化价值。
中山大学药学院王军舰教授、广州中医药大学苏桃教授及美国加州大学戴维斯分校Hong-Wu Chen教授为本研究共同通讯作者。中山大学药学院蔡国弟博士为本文第一作者。
https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00891-3
制版人： 十一
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