SARS-CoV-2激活人类气道中的细胞死亡通路

SARS-CoV-2，导致 COVID-19 大流行的病毒，显示出在人体气道上皮中诱导细胞死亡的显著能力。

细胞死亡是一种基本的生物过程，可以通过多种途径发生，包括凋亡、坏死性细胞死亡和炎症性细胞死亡。每条通路在维持细胞稳态和应对病原威胁中发挥着独特的作用。

细胞死亡通路长期以来一直是研究的重点，因为它们在疾病和健康中的关键作用。在病毒感染的背景下，理解这些通路显得尤为重要。

SARS-CoV-2 大流行突显了深入了解病毒如何操控宿主细胞的过程以引发疾病的必要性​ [1].

历史上，凋亡是第一个被广泛研究的细胞死亡通路。坏死性细胞死亡和炎症性细胞死亡这两种方式更具炎症特性，最近受到更多关注，尤其是在传染病和癌症领域。

凋亡：程序性细胞死亡

凋亡是一个高度受控的过程，允许细胞以有序的方式死亡，从而防止有害物质释放到周围的组织中。

这个过程通常表现为细胞收缩、DNA片段化和凋亡小体的形成，这些小体随后会被吞噬细胞吞噬和消化​ [1]​。

坏死性细胞死亡：炎症性细胞死亡

而坏死性细胞死亡则是一种程序性坏死，释放细胞内的内容物，导致炎症。

这一途径的特点是，在混合谱系激酶结构域样假激酶（MLKL）被受体相互作用蛋白激酶（RIPK1和RIPK3）磷酸化后，形成细胞膜上的孔洞​ [1]。

焦亡：炎症性细胞死亡

焦亡是一种由炎症小体激活和气体膜蛋白裂解驱动的炎症性细胞死亡形式。这些蛋白质在细胞膜中形成孔洞，导致细胞裂解和促炎细胞因子如IL-1β的释放 [1].

SARS-CoV-2与细胞死亡途径

由Kaixin Liang及其同事领导的研究发现，SARS-CoV-2在人体气道上皮中激活了三种主要的细胞死亡途径——凋亡、坏死性细胞死亡和焦亡。

这些发现对于理解病毒如何引起损伤以及导致严重的COVID-19症状至关重要​ [1].

研究发现

该研究结合了人类气道上皮细胞的原代细胞培养和动物模型，调查了对SARS-CoV-2感染的细胞死亡反应。

研究发现，SARS-CoV-2 主要在感染细胞中诱导坏死性细胞死亡，而未感染的旁观细胞则经历凋亡。炎症性细胞死亡在感染过程中稍后发生​ [1].

主要发现包括：

• 坏死性细胞死亡：感染细胞显示出 MLKL 的显著磷酸化，表明活跃的坏死性细胞死亡。这个过程是由病毒的 Z-RNA 结合到 Z-DNA 结合蛋白 1 (ZBP1) 引发的，ZBP1 与 RIPK3 相互作用以启动坏死性细胞死亡级联反应 [1].

• 凋亡：未直接感染病毒的旁观细胞表现出凋亡的标志，如半胱天冬酶-3 裂解。这表明凋亡可能是病毒感染的一个次要影响 效应，可能是因为坏死性细胞死亡造成的炎症环境​ [1].

• 炎症性细胞死亡（pyroptosis）：这种细胞死亡形式的特征是气体免疫蛋白 D (GSDMD) 的裂解，发生在感染时间线的后期，促进了在严重 COVID-19 病例中观察到的炎症反应​ [1].

特别是坏死性细胞死亡的激活，提示了潜在的治疗靶点。RIPK1 和 MLKL 的抑制剂是坏死性细胞死亡途径中的关键蛋白，可能成为治疗手段，防止在 严重 COVID-19 病例中观察到的广泛组织损伤。

此外，调节炎症小体的激活和炎症性细胞死亡，可能会减少炎症反应，从而缓解一些与病毒相关的严重症状​ [1].

虽然这些发现令人鼓舞，但它们突显了身体对SARS-CoV-2的反应机制的复杂性。

不同细胞死亡途径之间的相互作用以及它们的激活时机给开发有效治疗方案带来了挑战。

我们需要进一步研究，以了解这些途径在COVID-19背景下的具体触发因素和调控机制​[1].

[1] 《科学免疫学》。SARS-CoV-2在人类气道上皮细胞中诱导的细胞死亡启动事件