编者按：

每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会指导、中国抗癌协会基层赋能委员会特别策划的CACA专家说-STAR访谈项目暨科研洞见，大咖请讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。

本期特邀郑州大学第一附属医院宗红教授接受专访，就“安罗替尼联合贝莫苏拜单抗及白蛋白结合型紫杉醇和顺铂一线治疗晚期胆道系统肿瘤：一项单臂、开放标签的II期临床研究”展开详细讨论。

❖特邀嘉宾❖

宗红

郑州大学第一附属医院

肿瘤医学部副主任、肿瘤科一病区主任

中国老年学和老年医学学会精准医疗分会常务委员

河南省研究型医院学会分子肿瘤专业委员会主任委员

河南省抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员

河南省医学会肿瘤医学分会副主任委员

中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员

中国临床肿瘤学会CSCO肿瘤营养治疗专家委员会常委

中国临床肿瘤学会CSCO胆道肿瘤专家委员会委员

《肿瘤医学论坛》：由您牵头开展的“安罗替尼联合贝莫苏拜单抗及白蛋白结合型紫杉醇和顺铂一线治疗晚期胆道系统肿瘤：一项单臂、开放标签的II期临床研究”在 2025 年 ASCO 大会上公布。作为主要研究者，能否请您介绍下开展该研究的初衷以及研究方法？

宗红教授：

胆道系统肿瘤（BTC）是起源于肝内外胆管上皮的消化道系统恶性肿瘤，约占所有消化道恶性肿瘤3%[1]。由于BTC早期起病隐匿，侵袭性极高，绝大多数患者就诊时已为中晚期，失去手术机会，且术后易出现复发转移，晚期胆道肿瘤患者5年生存率不足5%[2]。

对于晚期胆道肿瘤，系统治疗是主要的治疗手段。ABC-02 研究显示 GC（吉西他滨联合顺铂）方案较吉西他滨单药显著延长晚期BTC患者的OS至 11.7个月[3]，基于此GC 方案成为晚期 BTC一线治疗标准方案，但患者生存获益有限，仍不足1年。近年来，免疫联合化疗方案在晚期胆道肿瘤一线治疗的探索取得突破，TOPAZ-1研究[4]和KEYNOTE-966研究[5]显示免疫联合化疗方案能够延长患者的生存获益，但ORR通常不足30%、OS的延长不足2个月，仍有待进一步提升。随着免疫治疗在临床中应用，靶免联合方案在胆道肿瘤中也有了新的进展。此前我们中心开展了安罗替尼联合信迪利单抗二线治疗胆道肿瘤的研究[6]，结果显示中位OS为12.3个月，中位PFS为6.5个月，ORR为30%，DCR为95%，且安全性良好，为胆道肿瘤的二线治疗提供了新的治疗策略。另外，两项安罗替尼联合贝莫苏拜单抗二线及以上治疗胆道肿瘤的Ib 期临床研究（TQB2450-Ib-05和TQB2450-Ib-08试验）[7]，汇总分析结果显示ORR为21.2%，DCR为72.7%，临床获益率为42.4%，中位PFS和OS分别为6.2个月和15.8个月。由此可见，靶免联合方案在晚期胆道肿瘤二线治疗中具有不错的疗效。

安罗替尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够抑制VEGFR1-3、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）α/β、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4、c-Kit等激酶，研究表明该药可对肿瘤微环境进行重编程，联合化疗/免疫治疗协同增效[8]。我们推测在胆道肿瘤一线治疗中，免疫和化疗的基础上联合抗血管靶向药物，或许可以给患者带来更多的生存获益。因而，我们设计了这项安罗替尼联合贝莫苏拜单抗及白蛋白结合型紫杉醇和顺铂一线治疗晚期胆道系统肿瘤的探索性II期临床研究[9]。研究纳入组织学确诊、不能手术的局晚期或转移性胆道肿瘤患者，先接受6周期安罗替尼（10 mg，po，d1-14，q3w）+贝莫苏拜单抗（1200 mg，iv，d1，q3w）+白蛋白结合型紫杉醇（200 mg/m²，iv，d1，q3w）+顺铂（60 mg/m²，iv，d1，q3w）治疗，未进展患者序贯安罗替尼联合贝莫苏拜单抗维持治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。研究样本量20例，主要终点为ORR，次要终点包括PFS、OS、DCR、安全性和生物标志物探索。

《肿瘤医学论坛》：能否请您详细介绍一下这项研究最新的结果？您认为这些结果能给临床实践带来怎样的提示？

宗红教授：

自2023年4月至2023年10月，共纳入20例一线胆道肿瘤患者接受本研究方案治疗，患者中位年龄58.5岁，男性患者占60%，ECOG 评分为0的患者占比65%，其中50%的患者接受过手术治疗，肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌比例分别为40%、20%和40%。截至2024年11月，最佳疗效结果显示，12例患者达到PR，6例SD，2例PD，ORR为60.0% (95%CI: 36.1%-80.9%)，DCR为90.0% (95%CI: 68.3%-98.8%)。中位PFS为10.05个月（95%CI: 5.65-12.32），中位OS为20.14个月 (95%CI:10.45-NE)，OS数据尚不成熟。

安全性方面，任意级别治疗期间出现的不良事件（TEAEs）发生率100%（20/20），3级及以上TEAEs发生率45%（9/20）。常见的≥3级TEAEs为白细胞数降低（30%）、发热（5%）、血小板计数降低（5%）、全身乏力（5%）、恶心（5%）、腹痛（5%）、口腔粘膜炎（5%）、呕吐（5%）、皮疹（5%）及低血压（5%）。

安罗替尼联合贝莫苏拜单抗及白蛋白结合型紫杉醇和顺铂一线治疗胆道肿瘤显示出令人鼓舞的疗效和可耐受的安全性。在一线TOPAZ-1研究和KEYNOTE-966研究中免疫联合化疗方案ORR不到30%，本研究中ORR达到了60%，提示该方案可能增强缩瘤效应。本研究中位PFS 为10.05个月，相较免疫联合化疗方案的中位PFS（7.2个月和6.5个月）数值上也有一定延长。四药联合方案未出现新的安全性信号, 3级以上TEAEs为45%，整体不良事件发生率可控。

《肿瘤医学论坛》：基于您的临床和科研经验，请您谈谈抗血管生成药物及免疫检查点抑制剂在胆道肿瘤领域的治疗现状和应用前景。

宗红教授：

晚期胆道肿瘤一线治疗方案以化疗为主，度伐利尤单抗或帕博利珠单抗联合GC方案虽已经成为晚期BTC一线治疗的标准方案，并被国内外指南推荐[1,10]，但患者的生存获益延长有限，难以满足临床需求。随着研究的深入，抗血管生成药物与免疫联合治疗策略成为热门的探索方向，研究显示抗血管生成药物可以通过血管正常化等机制[11-12]促进药物递送至肿瘤组织，同时改善肿瘤免疫微环境，发挥联合免疫治疗协同增效的作用[13]。近年来，多项免疫联合化疗和靶向治疗在胆道肿瘤中的Ⅱ期研究公布结果，比如：特瑞普利单抗联合仑伐替尼和GEMOX方案治疗晚期肝内胆管癌（n=30），结果显示ORR为80%，mPFS 和 mOS分别为10.2个月和22.5个月[14]；SAGC研究[15]评估了信迪利单抗和安罗替尼联合GC方案与单纯GC治疗局晚期或转移性BTC患者的疗效，实验组（n=40）与对照组（n=40）相比显示出近期疗效改善，mPFS分别为8.5个月和6.3个月，ORR分别为51.4%和 29.4%。结合本研究结果，印证了一线免疫联合化疗和抗血管靶向治疗可显著改善晚期BTC患者的近期疗效，并带来一定的生存获益。

尽管目前靶免化联合策略已逐步获得临床认可，但BTC的治疗仍面临诸多挑战。BTC 原发部位差异、肿瘤异质性及继发耐药仍是疗效提升的主要障碍，抗血管生成药物加入一线虽带来新选项，但缺乏大型Ⅲ期研究数据。在BTC的免疫治疗的疗效预测因素方面，PD-L1表达预测价值有限，MSI-H/dMMR仅在小部分人群显示获益，TMB-H缺乏更多的证据，仍需探索更有效的生物标志物。未来研究方向可以聚焦肿瘤微环境特征、驱动基因谱和耐药机制，实现胆道肿瘤的精准治疗。

参考文献：

[1] 2025 CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南.

[2]Khan S A, Thomas H C, Davidson B R, et al. Cholangiocarcinoma[J]. The Lancet, 2005, 366(9493): 1303-1314.

[3]Valle J, Wasan H, Palmer D H, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2010, 362(14): 1273-1281.

[4]Oh D Y, Ruth He A, Qin S, et al. Durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer[J]. NEJM evidence, 2022, 1(8): EVIDoa2200015.

[5]Kelley R K, Ueno M, Yoo C, et al. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2023, 401(10391): 1853-1865.

[6]Jin S, Zhao R, Zhou C, et al. Feasibility and tolerability of sintilimab plus anlotinib as the second‐line therapy for patients with advanced biliary tract cancers: An open‐label, single‐arm, phase II clinical trial[J]. International Journal of Cancer, 2023, 152(8): 1648-1658.

[7]Zhou J, Sun Y, Zhang W, et al. Phase Ib study of anlotinib combined with TQB2450 in pretreated advanced biliary tract cancer and biomarker analysis[J]. Hepatology, 2023, 77(1): 65-76.

[8]Xie C, Wan X, Quan H, et al. Preclinical characterization of anlotinib, a highly potent and selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor [J]. Cancer Sci, 2018, 109(4): 1207-19.

[9]Jin S-L, Zhang W, Li R-F, et al. Updated results of anlotinib plus benmelstobart combined with nab-paclitaxel and cisplatin as first-line treatment for advanced biliary tract cancer: A single-arm, open-label phase II clinical trial. Journal of Clinical Oncology, 2025, 43: e16224.

[10]Benson AB 3rd, D’Angelica MI, Abrams T, et al. Biliary Tract Cancers, Version 2.2025. J Natl Compr Canc Netw. 2025;23(9):403–418.

[11]Su Y, Luo B, Lu Y, et al. Anlotinib Induces a T Cell–Inflamed Tumor Microenvironment by Facilitating Vessel Normalization and Enhances the Efficacy of PD-1 Checkpoint Blockade in Neuroblastoma[J]. Clinical Cancer Research, 2022, 28(4): 793-809.

[12]Han X, Liu J, Zhang Y, et al. Increasing the tumour targeting of antitumour drugs through anlotinib-mediated modulation of the extracellular matrix and the RhoA/ROCK signalling pathway[J]. Journal of Pharmaceutical Analysis, 2024: 100984.

[13]Shen G, Zheng F, Ren D, et al. Anlotinib: a novel multi-targeting tyrosine kinase inhibitor in clinical development [J]. J Hematol Oncol, 2018, 11(1): 120.

[14]Shi GM, Huang XY, Wu D, et al. Toripalimab combined with lenvatinib and GEMOX is a promising regimen as first-line treatment for advanced intrahepatic cholangiocarcinoma: a single-center, single-arm, phase 2 study[J]. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):106.

[15]Li J, Zhou S, Xu X, et al. Sintilimab and anlotinib with gemcitabine plus cisplatin in advanced biliary tract cancer: SAGC—a randomized phase 2 trial. Nat Commun. 2025;16(1):5559.

指导专家：宗红教授 编辑：三一

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