Nat Rev Endocrinol 综述丨营养代谢编程生命健康“最初脚本”：代谢物如何通过表观遗传程序主导母婴命运|介导|代谢物|子痫|母婴|细胞|胎儿|营养代谢|蛋白

胎儿-胎盘发育的精准调控是成功妊娠的核心，这一过程既受遗传程序指导，也受母体营养环境的深刻塑造。近年研究揭示了一个核心生物学范式：多种营养衍生代谢物可作为表观遗传修饰的直接前体或调控因子，通过动态调控基因表达状态，主导细胞命运抉择。这一 “ 代谢-表观遗传 ” 轴将外部营养信号转化为内部发育指令，构成了胎儿-胎盘发育与环境交互作用的关键分子基础。

传统上，胎盘灌注不足及持续缺氧被视为妊娠疾病（如子痫前期）的主要诱因。然而，新近的研究证据推动了认知范式的更新：胎盘滋养层细胞分化关键窗口期的“葡萄糖代谢缺陷”可能扮演了更核心的驱动角色。此外，脂质与氨基酸代谢衍生的新型组蛋白修饰及DNA/RNA甲基化动态平衡，被证实是精确调控发育速率与胎盘功能的关键机制。对这些通路的理解，不仅阐明了复发性流产、子痫前期、胎儿生长受限等妊娠并发症的潜在病因，也为通过靶向干预“代谢-表观遗传”轴以改善母婴远期健康提供了全新的理论视角与潜在治疗策略。

2025年11月25日，中国科学院动物研究所黄仕强研究员、王雁玲研究员及王红梅研究员在Nature Reviews Endocrinology上发表题为Metabolic control of feto-placental development and pregnancy outcomes的综述，系统阐释了胎儿-胎盘发育中细胞谱系命运决定的代谢物 - 表观遗传调控机制，深入讨论了胎儿-胎盘代谢决定妊娠结局与子代远期健康的核心机制。

一、胎盘——协调母‑胎营养冲突，维系胎儿发育与远期健康

哺乳动物胎盘起源于早期胚胎的滋养外胚层，在妊娠中期其结构和功能即已基本建成。作为母体与胎儿之间的“ 桥梁 ”，胎盘调节着母体与胎儿之间氧气和营养物质的双向交换，并将胎儿代谢废物转运至母体循环后排出，为胚胎发育提供安全稳定的环境。不仅如此，胎盘还是一个强大的临时内分泌器官，能分泌多种激素促使母体产生适应性变化，从而更好地支持胎儿发育。胎盘具有多种滋养层细胞，其中合体滋养层细胞（STB）覆盖胎盘绒毛，与母体血液直接进行物质交换；绒毛外滋养层细胞（EVT）则侵入子宫蜕膜并改造母体螺旋动脉，为胎儿提供充足血供。正是这些细胞的分化合作，确保胎儿获得充足营养的同时，母体也能为适应妊娠进行生理调整。

然而，从进化视角看，胎盘在资源分配上面临着“母胎冲突”的挑战：一方面胎盘与胎儿基因相同，“立场”偏向胎儿，需尽可能汲取母体养分以满足胎儿快速生长；但另一方面，胎盘又不能让母体过度消耗而危及自身健康和未来生育。长期演化过程中，自然选择出一批对营养状况极为敏感的胎盘基因，它们通过表观遗传途径精细调节着母体向胎儿供能的尺度，在胎儿生长和母体健康之间取得微妙平衡。换言之，胎盘的代谢调控很大程度上就是在平衡母亲与胎儿的利益。

二、胎儿-胎盘发育的代谢-表观遗传分子机制

新证据表明，代谢信号通路及相关的翻译后调控和表观遗传调控在胎儿-胎盘发育中发挥关键作用。由糖类介导的蛋白质O-GlcNAc糖基化、乙酰辅酶 A介导的乙酰化、乳酸介导的乳酸化、脂肪酸介导的酰化、一碳代谢介导的甲基化、氧化还原敏感双加氧酶介导的去甲基化，以及氧气信号、脂质/类固醇信号，均与胎儿-胎盘发育的程序化需求同步，在调控胚胎发生特定阶段及细胞谱系分化中发挥着出人意料的特异性作用。

在早期胚胎中，葡萄糖水平的感知与代谢并非通过糖酵解，而是借助己糖胺生物合成途径（HBP）和磷酸戊糖途径（PPP）来激活滋养外胚层/滋养层干细胞特异性基因。由H BP 驱动的胱硫醚γ-裂解酶（CSE）的O-糖基化修饰，会促进胱硫醚γ-裂解酶产生硫化氢，后者进而抑制滋养层干细胞/细胞滋养层细胞的合胞体化过程，以及向合体滋养层细胞的分化。

母体循环中的脂质与胎儿发育过程中的表观遗传重编程密切相关，决定细胞命运的信号包括AMPK/mTOR激酶通路以及与乙酰辅酶A相关的中间产物。脂肪酸氧化（FAO）虽是细胞内乙酰辅酶A库的主要来源，但在胚胎干细胞分化起始阶段以及滋养层干细胞向合体滋养层细胞分化过程中，少量由糖酵解生成的乙酰辅酶 A对于通过组蛋白乙酰化修饰以激活谱系特异性基因的转录程序至关重要。另一种可直接作用于组蛋白、以乳酸化修饰为核心机制驱动表观基因组改变的糖酵解产物是乳酸。此外，脂肪酸氧化产生的乙酰辅酶A调控胚胎表观遗传修饰和细胞命运转换的研究尚未广泛报道，但长链脂肪酸氧化产生的短链脂肪酸（SCFA）衍生物，正逐渐被证实是组蛋白修饰剂和胚胎发生的调控因子。胚胎脂滴中的脂解作用（尤其是长链脂肪酸氧化）可能为调控胚胎表观基因组提供短链脂肪酸。新证据还表明，在妊娠期间的多种母体组织和胎盘中，脂肪酸-类固醇-胆汁酸代谢存在明显的妊娠适应性重编程，为胎儿-胎盘的生长提供能量并进行调控。

其他值得关注的妊娠适应性通路还包括酪氨酸、谷氨酸代谢等氨基酸通路，多能胚胎干细胞可通过氧气/α-酮戊二酸（aKG）调控的去甲基化通路和一碳单位驱动的甲基化通路感知多种氨基酸水平，并借助相关甲基化/去甲基化修饰影响其从原始态到始发态再到体细胞的分化状态。众所周知，胎盘基因组的甲基化水平低于胚胎组织基因组，但DNA甲基转移酶3a/b（Dnmt3a/b）介导的甲基化仍对滋养层细胞正常迁移和侵袭仍至关重要，且Dnmt3b对抑制滋养层细胞中的生殖细胞基因、保障胎盘迷路层母胎界面正常形成具有特异性作用。除DNA甲基化外，响应代谢物的RNA甲基化修饰对胎儿-胎盘发育同样具有重要意义，其中关键修饰N6-甲基腺苷（m6A）在植入前胚胎发育中不可或缺。Lin28、Igf2bp家族、氧气/α-酮戊二酸依赖性双加氧酶FTO等RNA m6A调控因子，与线粒体氧化代谢、缺氧诱导因子1α等应激反应介质之间复杂的网络相互作用，可能是妊娠及胚胎发生过程中细胞命运调控的核心机制。

此外，胎盘内复杂的氧气感知和缺氧适应机制，对妊娠早期胎儿和胎盘的健康发育至关重要。妊娠早期子宫内约 2% 的氧气浓度对滋养层干细胞的维持至关重要，绒毛外滋养层细胞侵入子宫螺旋动脉后会堵塞血管维持该缺氧状态，妊娠中期堵塞物消失，胎盘氧浓度升至 8%-10%，这种缺氧-缺血 / 再氧合过程是胎儿-胎盘健康发育的必要条件。正常的胎盘形成需要缺氧诱导因子（HIF）复合物的参与。 HIF-1α和HIF-2蛋白在滋养层细胞中高表达，其表达水平受发育过程中程序性转录因子、活性氧（ROS）和氧气浓度的严格调控，调控机制与氧气/α-酮戊二酸依赖性双加氧酶家族中的脯氨酸羟化酶（PHD）相关。缺氧还会抑制细胞外ATP水平及腺苷-A2A/B信号和腺苷-A MPK 信号，这对免疫耐受和胎儿-胎盘生长意义重大，反之ATP/腺苷水平升高可能诱发类似子痫前期症状。

三、胎儿-胎盘代谢编程影响妊娠结局及远期健康

该综述进一步深化了“健康与疾病发育起源”理论的分子基础。如果前述精巧的代谢-表观遗传调控网络发生紊乱，胎盘的发育程序就会被打乱，从而大幅提高流产、胎儿生长受限、子痫前期等妊娠并发症的风险。以子痫前期为例，研究显示，妊娠中期若滋养层细胞在关键分化窗口遭遇葡萄糖供能缺陷，会导致乙酰辅酶A合成受阻，进而抑制组蛋白乙酰化，诱发滋养层细胞分化异常。这些“错误编程”的滋养层细胞不仅失去正常的激素分泌功能，还会过度表达TNF-α、IL-6、IL-8等促炎因子，呈现“炎症型”表型，并释放抗血管生成因子，扰乱母体血管功能，最终导致胎盘灌注障碍、系统性高血压和蛋白尿等PE临床表现。这种代谢障碍引发的细胞命运偏离，是驱动PE发生的重要机制。

同时，胎儿-胎盘单元在应对代谢物异常造成的应激时，亦会产生更为长远的影响，孕期的代谢应激可能通过表观遗传 “ 记忆 ”机制影响胎儿成年后的健康。这一“成人疾病发育起源”（DOHaD）理论已获得大量支持。以代谢综合征为例，研究表明，胎盘功能不足会促使胎儿骨骼肌祖细胞重编程，增强其糖异生与脂肪合成通路，形成“节能”型代谢策略。这种适应性虽然有助于胎儿在不利环境下存活，却也为其日后胰岛素抵抗、肥胖及2型糖尿病等代谢病奠定基础，构成慢性病“胎源性”风险的关键环节。这揭示了生命早期代谢环境通过表观遗传机制，对个体终生代谢健康进行 “ 程序化设定 ” 的深刻影响。

这一综述回顾了孕期代谢与表观遗传机制如何影响母婴健康的新证据，总结了由胎盘“代谢感应 → 表观遗传重编程 → 细胞命运决定 → 组织功能与妊娠结局”构成的胎儿-胎盘发育调节范式。强调了代谢物不仅是生物合成的底物，更是指导基因表达和细胞身份的关键信号分子。同时，该综述也为未来通过营养干预或代谢调控来改善妊娠结局和后代健康指明了方向：绘制代谢物-表观调控网络的时空动态图谱，并界定其调控阈值，将为在关键发育窗口期实施精准代谢靶向的干预策略提供坚实的理论基础，为诊治妊娠相关疾病及改善子代远期健康提供全新视角。

中国科学院动物研究所黄仕强研究员、王雁玲研究员和王红梅研究员为本文的共同通讯作者。中日友好医院心脏科副教授 / 副主任医师高元丰、中国科学院动物研究所博士后蔚欣、博士生王越凡为本文共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s41574-025-01206-9

制版人：十一

学术合作组织

（*排名不分先后）