FDA于2025年12月2日发布了《Monoclonal Antibodies: Streamlined Nonclinical Safety Studies Guidance for Industry DRAFT GUIDANC》，旨在帮助申办方对靶向单一分子靶点的单特异性单克隆抗体（monospecific antibodies）实施简化的非临床安全性评估方法。
适用范围：
·不适用于由肿瘤学疾病办公室（OOD）审评的肿瘤适应症产品。针对肿瘤领域的特殊灵活性已在其他专门指南中说明，本指南未予涵盖，参见（https://www.fda.gov/about-fda/oncology-center-excellence/oncology-center-excellence-guidance-documents）。
不适用范围：
本指南不适用于以下类型抗体产品的毒理学研究：
·多特异性抗体（multispecific antibodies）；
·抗体偶联药物（如抗体-药物偶联物，ADC）；
·抗体衍生物（如单链可变区片段，scFv）等。
抗体药物的毒性特点
单特异性抗体的临床相关毒性主要源于其药理作用的过度放大。由于抗体是大分子蛋白，具有组织分布低、靶点特异性高特点。因此，脱靶毒性风险较低。
此外，这类抗体通常通过蛋白质降解途径代谢，而非肝脏生物转化，故小分子药物常见的代谢产物安全性问题及种属间代谢差异一般不适用于抗体药物。
基于上述特性，对靶点生物学功能和表达谱的理解，可有效指导患者安全性评估；在必要时开展的动物研究也可进一步简化。
FDA具体建议
A.慢性毒理学研究
1.单特异性抗体长期给药的安全性评估
一般而言，当已有3个月的非啮齿类动物（如NHP、犬、迷你猪），则无需再开展超过3个月的慢性毒理研究。
“证据权重”（Weight-of-Evidence,WoE）风险评估可包括以下信息：
·该抗体的作用机制与药理学数据；
·基于文献对靶点潜在毒性的评估（如靶点在生理过程中的表达与功能）；
·在药理相关种属中获得的毒理学与药代动力学（PK）数据；
·检测抗体在人体组织外是否存在非预期结合及潜在继发效应的试验结果（尤其在无药理相关动物种属、未开展毒理研究时推荐）；
·该抗体在人体中的临床安全性与PK数据（如I期或II期试验结果）；
·其他针对相同靶点的单抗在动物或人体中已知的毒性信息；
·其他科学合理的非临床数据（如NAMs、转基因模型、替代分子数据等）。
例外情况：若3个月研究+WoE评估仍不足以支持安全性，申办方应咨询FDA审评部门，判断是否需要开展6个月毒理研究。
2.何时无需开展3个月（或更长）毒理研究？
即使计划在人体中长期每周给药，也应先评估动物研究是否能提供有意义的安全性信息。以下情况通常无需开展3个月或更长毒理研究：
·抗药抗体（ADA）：如短期研究已显示ADA导致药物中和或快速清除，延长研究可能无法提供额外价值；
·动物耐受性差：如短期研究已出现严重免疫抑制或贫血，提示长期研究可能导致死亡，不可行；
·无药理相关动物种属：若抗体在任何非临床物种中均不结合靶点或无药理活性，则无需毒理研究；
·历史数据表明动物模型不可预测人体毒性：若已有多个针对同一靶点的单抗数据显示动物毒性与人体不相关，则无需重复动物研究。
B.非临床安全性研究的其他考量
·应使用药理相关动物种属：需通过药理学研究证明抗体能结合靶点并产生预期功能效应。若无此类种属，可以WoE风险评估替代动物毒理研究。
·若抗体在啮齿类和非啮齿类中均有与人相似的药理活性，则仅在一种啮齿类动物中开展短期/长期毒理研究即可满足要求。
·儿科开发：是否需额外非临床研究，应首先通过WoE评估决定，并遵循ICHS11指南。若开发仅针对儿科人群，应提前与FDA沟通。
·生殖与发育毒性评估：应从WoE风险评估开始。仅当评估或其他替代方法（如体外试验）无法充分评估风险时，才考虑在相关动物种属中开展研究。
若产品直接或间接作用于配子，或用于妊娠相关适应症，应特别咨询FDA。
·临床研究可作为风险评估补充：若WoE评估识别出某些安全性担忧，应考虑是否可通过临床试验设计（如监测指标、入排标准等）加以管控。
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