2025年12月2日，华中科技大学同济医学院附属同济医院高峰教授在《Brain, Behavior, and Immunity》发表：IL-17A-mediated copper accumulation participates in chronic neuropathic pain-induced cognitive impairment by enhancing microglial synaptic pruning，揭示了IL-17A介导的铜蓄积通过增强小胶质细胞的突触修剪，参与慢性神经病理性疼痛所致的认知障碍。
慢性神经病理性疼痛常导致记忆力下降等认知问题，严重影响患者生活。研究发现，这种认知障碍与大脑海马区突触丢失密切相关，而罪魁祸首是过度活化的小胶质细胞，它们会错误地吃掉正常突触。进一步探索发现：疼痛状态下，小胶质细胞被激活，补体通路（如C1q/C3）启动驱动异常突触修剪；海马中出现铜蓄积，而使用铜螯合剂TTM可有效抑制小胶质细胞活化、减少突触丢失、改善认知；铜的积累由IL-17A升高引发，它通过激活 STEAP4/CTR1 通路促进铜进入小胶质细胞；给予IL-17A中和抗体或阻断线粒体氧化应激均可减少铜蓄积，从而抑制小胶质细胞异常活化和突触清除。这项研究揭示了IL-17A和铜代谢在疼痛相关认知障碍中的关键作用，提示靶向IL-17A、铜蓄积或小胶质细胞活化，可能是未来治疗的新方向。
图一 SNI 导致小鼠出现神经病理性疼痛并伴有认知功能障碍
为探究神经病理性疼痛模型（SNI）对小鼠的影响，作者首先检测了小鼠的伤害性感受阈值和认知行为。
结果：
在诱发性疼痛测试中，SNI组在术后第7天、第14天和第21天的机械缩足阈值均显著低于假手术组。通过旷场实验评估运动功能，发现假手术组与SNI组之间无明显差异。在Y迷宫实验中，与假手术组相比，SNI组小鼠的自发交替率显著降低，而两组在总臂进入次数上无显著差异。此外，在新物体识别实验中，测试阶段SNI组的辨别指数明显低于假手术组；而在训练阶段，两组小鼠探索相同物体的总时间无显著差异。综上所述，SNI可诱导小鼠产生神经病理性疼痛并伴随认知功能下降，但不影响其运动能力。
突触是学习和记忆形成的神经基础。因此，作者进一步评估了SNI对小鼠海马突触的影响。首先检测了海马中突触相关蛋白PSD95和SYN的含量。
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结果：
与假手术组相比，SNI小鼠海马中PSD95和SYN的蛋白表达水平显著降低。高尔基染色结果显示，SNI后树突棘密度下降，表明SNI在小鼠中引发了明显的突触丢失。作为中枢神经系统的免疫卫士，小胶质细胞通常通过精准修剪突触来支持学习和记忆。然而，在SNI小鼠中，海马小胶质细胞明显活化：Iba-1表达升高，形态变为阿米巴样（胞体增大、突起变粗），吞噬标志物CD68显著增加。双重染色进一步显示，小胶质细胞内吞的突触蛋白PSD95明显增多，说明它们正在过度吃掉突触。研究发现补体通路关键分子C1q、C3和C3aR在SNI小鼠海马中均显著上调，提示异常突触修剪由补体C1q/C3-C3aR通路驱动。SNI激活小胶质细胞，通过补体信号增强其对突触的吞噬，导致突触丢失。
图三 小胶质细胞清除可减轻补体介导的过度突触修剪，从而预防SNI引起的认知障碍
接下来，作者探究了过度活化的小胶质细胞是否在认知功能障碍中发挥关键作用。
使用PLX3397清除小胶质细胞可有效抑制其在SNI小鼠海马中的异常活化，下调补体通路（C1q/C3/C3aR）和吞噬标志物CD68，减少对突触（如PSD95）的过度吞噬，恢复突触蛋白表达和树突棘密度。行为学测试显示，PLX3397治疗显著改善SNI小鼠的认知功能（Y迷宫自发交替率和新物体识别能力提高），而不影响运动能力或基础探索行为。结果表明，小胶质细胞驱动的补体依赖性突触修剪是疼痛相关认知障碍的关键机制，靶向清除小胶质细胞可有效缓解该症状。
图四 铜螯合可抑制小胶质细胞活化及补体介导的过度突触修剪，从而改善SNI小鼠的认知障碍
为验证铜过载在SNI所致认知障碍中的作用，作者使用铜螯合剂TTM进行干预。
结果：
TTM有效降低海马铜含量，抑制铜转运蛋白CTR1上调，减轻小胶质细胞活化及其异常形态改变并显著下调CD68、C1q、C3和C3aR的表达，同时恢复突触蛋白PSD95/SYN水平和树突棘密度。行为学实验表明，TTM治疗明显改善SNI小鼠的认知功能（Y迷宫自发交替率和新物体识别能力提升），而不影响运动或基础探索行为。综上，铜蓄积通过激活小胶质细胞和补体通路驱动突触丢失，螯合铜可有效缓解疼痛相关认知障碍。
综上所述，本研究报道了小胶质细胞内铜蓄积在慢性神经病理性疼痛所致认知障碍中对小胶质细胞突触修剪的影响，并揭示了IL-17A在调控铜稳态中的作用。结果表明，IL-17A介导的铜蓄积增强了小胶质细胞的突触修剪作用，这一机制参与了慢性神经病理性疼痛所诱导的认知障碍。
文章来源
https://doi.org/10.1016/j.bbi.2025.106208
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