前言PREFACE
12月8日，生物医药公司Structure Therapeutics宣布其GLP-1受体靶向口服减肥药aleniglipron的Ⅱ期临床积极数据，其高剂量组患者36周体重降幅较安慰剂组多减轻15.3%，疗效优于礼来同类型药物orforglipron。受此影响，Structure Therapeutics股价当日暴涨102.5%，收于69.98美元，盘中创下历史新高，也让非肽类小分子GLP-1受体激动剂的研发进展再度成为行业焦点。
aleniglipron临床数据
PART 01
1
核心Ⅱb期ACCESS研究
ACCESS研究为随机、双盲、安慰剂对照的剂量探索试验，共纳入230名肥胖或超重成年受试者，按3:1比例分配至活性药物组与安慰剂组，以5mg起始剂量经4周滴定后，分别采用45mg、90mg和120mg每日一次的目标剂量。
36周试验结果显示，三个剂量组均达成主要疗效终点及所有关键次要终点（p<0.0001）：45mg、90mg、120mg剂量组较基线体重平均降幅分别为9.0%、10.7%、12.1%，经安慰剂校正后的平均降幅为8.2%、9.8%、11.3%。在次要终点上，120mg剂量组中86%的受试者体重减轻至少5%，70%的受试者减重超10%；同时药物还可显著改善受试者收缩压和糖化血红蛋白。
2
探索性ACCESSII研究
ACCESSII研究进一步探索120mg、180mg、240mg三个更高剂量的疗效，共纳入85名符合入组条件的受试者，同样以5mg起始经4周滴定至目标剂量。
该研究44周持续试验的预设36周分析数据显示，三个高剂量组较安慰剂组均实现统计学显著减重。120mg、180mg、240mg剂量组较基线体重平均降幅为13.1%、13.3%、14.2%，安慰剂校正后平均降幅达14.1%、14.4%、15.3%。分析师大卫・赖辛格在报告中指出，经过六个月治疗，180mg和240mg两个高剂量组的减重疗效已优于礼来的orforglipron，其中240mg组15.3%的安慰剂校正减重比例，成为本次临床数据的核心亮点。
3
安全性特征
aleniglipron的安全性与传统GLP-1RA类药物一致，最常见不良事件为恶心、呕吐等胃肠道反应，且多出现于治疗初期。所有活性药物组的不良事件相关停药率平均为10.4%，各剂量组停药率区间为7.7%-13.3%。
值得一提的是，Structure Therapeutics测试的2.5mg低起始剂量显著提升了药物耐受性。在人体成分研究中，71名受试者以2.5mg起始每月滴定至120mg，初始2.5mg及后续5mg剂量阶段无不良事件相关停药；在ACCESS开放标签扩展研究中，双盲阶段接受安慰剂的受试者转为2.5mg起始剂量滴定，8周数据显示耐受性改善，无相关停药案例。Structure首席执行官雷蒙德・史蒂文斯还强调，高剂量组患者36周内持续减重，未出现减重平台期。
从研发历程到多管线进展
PART 02
1
GLP-1疗法的发展里程碑
GLP-1是肠道L细胞分泌的肠降血糖素家族多肽，可通过刺激胰岛素分泌降低血糖，其受体广泛分布于脑、心脏、肾脏等多器官，这一特性使其成为糖尿病与肥胖症治疗的重要靶点。
GLP-1疗法的研发可追溯至1981年的角鱼cDNA克隆研究，此后历经多个关键节点：1992年exendin-4被发现，2005年首款每日两次给药的GLP-1RA获批，2010年实现每日一次给药，2014年首款GLP-1RA/GIPRA双靶点激动剂问世，2022年GLP-1类药物在睡眠呼吸暂停、心力衰竭等代谢相关并发症中取得Ⅲ期阳性结果，2024年首款GLP-1RA在肥胖人群中获得心血管结局试验（CVOT）阳性数据，而口服小分子GLP-1RA则是近年来该领域的重要研发分支。
2
多款在研非肽类小分子GLP-1RA的临床进展
orforglipron：礼来旗下每日一次口服非肽类GLP-1RA，给药剂量≥12mg时，在降低2型糖尿病患者糖化血红蛋白和肥胖患者体重上显著优于安慰剂或活性对照，且无需饮食饮水限制，其Ⅲ期临床已获积极数据，预计2026年有望获FDA批准。
CX11（VCT220）：每日一次口服制剂，虽半衰期较短（4.9±1.3小时），但高暴露量和低峰谷比降低了血药浓度波动，治疗16周可实现剂量依赖性减重，同时显著降低丙氨酸氨基转移酶（ALT，降幅18.4%）和天冬氨酸氨基转移酶（AST，降幅10.4%）水平，其针对中国肥胖患者的Ⅲ期研究已于2024年11月启动。
HRS-7535：Ⅰ期临床展现良好安全性和药代动力学特性，支持每日一次给药，目前在肥胖合并2型糖尿病患者中的Ⅱ期试验正在推进，初步数据显示其具备显著减重效果。
此外，aleniglipron还通过独特的偏向性G蛋白信号通路激活机制，有望减少受体脱敏，其Ⅱa期12周试验也已验证显著减重效果与良好安全性。
潜力与挑战并存
PART 03
1
商业化与治疗价值兼具
这类药物的核心优势体现在两方面：一是可及性与依从性，口服剂型突破了传统肽类GLP-1RA的注射给药局限，大幅提升患者用药便捷性；二是商业化潜力，以aleniglipron为例，其已明确合成路径，具备年产6000吨的工业化能力，理论可满足超1.2亿患者的治疗需求，为大规模商业化落地奠定基础。
2
技术壁垒与数据缺口待突破
在生产端，存在合成工艺复杂、纯度与稳定性要求高、产业化技术难度大等问题；
在临床端，长期安全性与有效性数据不足，尤其在肝功能、心血管及肾脏影响、免疫原性和药物相互作用方面，缺乏系统性研究；
在监管端，整体开发进度与审批进程滞后于传统肽类制剂。
小分子赛道竞争升级
PART 04
1
口服制剂全新竞争阶段
Structure Therapeutics的aleniglipron凭借优于礼来orforglipron的减重数据，为非肽类小分子GLP-1RA的研发注入强心剂，也印证了这类药物在肥胖与糖尿病治疗领域的巨大潜力。
未来随着合成工艺优化、长期临床数据积累及监管路径清晰化，非肽类小分子GLP-1RA有望成为代谢疾病管理的重要补充，甚至在部分适应证中实现治疗突破，推动减肥药赛道进入口服制剂的全新竞争阶段。
热门跟贴