Cell Metab | 特异性清除衰老内皮细胞可缓解肥胖小鼠的代谢失调|tnf|代谢失调|内皮|小家鼠|炎症|特异性|细胞|肥胖|血管

撰文|一只鱼

衰老细胞在生物体内的累积会促进机体衰老及增龄性慢性炎症疾病，这类细胞基本丧失增殖能力，同时分泌衰老相关分泌表型（ SASP ）因子，包含肿瘤坏死因子α（TNFα）等促炎性组织破坏因子。衰老细胞存在高度异质性：其内源性分子特征与旁分泌信号机制受内在因素和外在因素的共同调控。肥胖症会诱发脂肪祖细胞与内皮细胞形成衰老群体，然而衰老内皮细胞在肥胖代谢紊乱中的作用尚不明确。

2025年11月20 日，来自美国西达斯西奈医学中心的 James L. Kirkland 研究团队在 Cell Metabolism 上发表题为 Endothelial senescent-cell-specific clearance alleviates metabolic dysfunction in obese mice 的文章，发现靶向清除衰老内皮细胞可显著改善促炎性衰老相关分泌表型，并缓解代谢功能障碍。反之，将衰老内皮细胞移植至瘦型小鼠则诱发脂肪组织炎症与代谢功能障碍。并且具有广谱抗衰老活性的漆黄素能特异性靶向衰老内皮细胞，在肥胖小鼠或移植衰老内皮细胞的小鼠中可以有效降低脂肪组织衰老内皮细胞数量并改善葡萄糖代谢。

研究人员首先构建了可以特异性清除衰老内皮细胞的 Tie2-Cre +/– ; p16-LOX-ATTAC 小鼠（ ATTAC ：通过靶向性激活Caspase -8 诱导的凋亡），且高脂饮食可诱导Tie2 ⁺ 内皮细胞呈现p16 ⁺ Ki67 ⁻ 状态，表达DNA损伤标志物γH2AX及TNFα、IL-6等衰老相关分泌表因子。药物 AP20187 可以激活 ATTAC 从而清除表达 ATTAC 的衰老细胞，他们验证了 AP20187给药处理可减少Tie2 ⁺ 内皮细胞及总基质血管组分细胞中的 p16 ⁺ Ki67 ⁻ 细胞，并发现清除衰老内皮细胞可显著降低性腺白色脂肪组织的脂肪量与脂质积聚，并改善葡萄糖耐受性，以及肝脏脂质积聚减少，且小鼠的夜间活动量与代谢率均有所提升。因此，特异性清除衰老内皮细胞可以缓解高脂饮食诱导肥胖小鼠的代谢失调。

接下来，他们探究了清除衰老内皮细胞改善代谢功能的作用机制，首先他们分析了质谱流式数据中 SASP 因子的表达情况，发现与全基质血管组分细胞群体相比，p16 ⁺ Ki67 ⁻ 衰老细胞中多个 SASP 因子表达更高，如 Tnfα 、 Il-6 、 Il-1β 和 Icam1 在 p16 ⁺ Ki67 ⁻ 衰老内皮细胞中高表达，而 Il-1α 和 Pai-1 则在衰老造血细胞和前脂肪细胞组成的p16 ⁺ Ki67 ⁻ 总群体中富集。 AP20187给药降低了Tnfα + 、Il-6 + 及Il-1β + 衰老内皮细胞的比例，反映脂肪组织炎症的冠状结构也因AP20187处理而减少。随后他们检测了衰老内皮细胞是否诱导邻近细胞产生促炎表型，通过使用辐照诱导衰老的人类脐带静脉内皮细胞的条件培养基培养人类前脂肪细胞，发现会显著促进其SASP因子表达。接下来他们将经辐照诱导衰老的内皮细胞包埋于纤维蛋白凝胶支架中，移植至野生型小鼠脂肪组织中，发现会出现葡萄糖与胰岛素耐受性受损，并诱发脂肪组织炎症与衰老。最后他们用一种可以清除衰老内皮细胞的黄酮醇化合物漆黄素用于肥胖患者新鲜分离的人大网膜脂肪组织实验中，证实了漆黄素对内皮细胞的清除衰老作用，漆黄素处理的移植组织中衰老相关β-半乳糖苷酶阳性脂肪细胞与内皮细胞均减少，p16 + 细胞数量下降，且 SASP 因子表达降低。并且他们在衰老内皮细胞移植后对小鼠进行漆黄素给药处理，结果显示漆黄素能有效清除移植的衰老内皮细胞，并改善葡萄糖耐受不良、减轻脂肪组织炎症及降低衰老细胞负荷。