编者按：偶联药物是一种新兴的治疗模式，其核心在于将高选择性的靶向载体与高效药物载荷相结合，以实现“精准递送、靶向释放”的目标。近年来，随着靶向载体类型的拓展、偶联技术的进步以及有效载荷的不断丰富，偶联药物已在癌症、感染、自身免疫及代谢疾病等多个领域展现出广阔的应用前景。本文将聚焦探索连接子和药物载荷部分的结构与功能。药明康德在化学业务上的丰富经验为开发这类新一代疗法打下坚实的基础，公司旗下WuXi TIDES全面的平台能力可为复杂的偶联药物提供一体化解决方案。
偶联药物通常包括三个核心部分：识别靶点的靶向分子、连接子（linker）以及药物载荷（payload），三者协同作用，实现疾病部位的高效识别、稳定运输与载荷的选择性释放，从而显著提升治疗指数，同时降低全身毒性。全球已有多款使用单克隆抗体、多肽作为靶向分子的偶联药物获批上市。此外，近年来，以小分子或寡核苷酸作为靶向配体的新一代偶联药物正在快速发展，连接子及载荷的设计也呈现出多样化趋势。
连接子：平衡药物疗效与安全性的关键环节
作为靶向载体与药物载荷之间的“桥梁”，连接子在调控药物的体内稳定性和活性释放中起着决定性作用。理想的连接子需要在血液循环中保持高度稳定；同时，又能在抵达靶点后，响应特定微环境信号（如pH变化、特定蛋白酶或还原条件）而被精准切断，从而高效释放活性药物。
根据裂解特性，连接子主要分为可裂解型与不可裂解型两大类。其中，可裂解型连接子可进一步依据其裂解条件，细分为酸可裂解型、酶可裂解型及还原可裂解型等多种类型。
▲不同类型的连接子（图片来源：参考资料[1]）
不可裂解型连接子具有较高的血液循环稳定性，有助于降低脱靶效应。其药物释放依赖于细胞将整个偶联药物内吞后，通过细胞内蛋白质降解过程实现。然而，此类连接子构建的药物可能在连接子断裂前，其他结构先发生裂解，从而产生非预期的代谢产物。
酸可裂解型连接子主要包括腙和碳酸酯两类结构。它们能在酸性肿瘤微环境或细胞内体、溶酶体中被特异性裂解，而在中性血液循环环境中保持相对稳定。这类连接子可促进药物载荷在肿瘤部位的释放，但其在血浆中的稳定性相对有限，可能导致药物过早释放并引发毒副作用。
肿瘤微环境中的谷胱甘肽（GSH）水平通常为正常细胞的4倍，这一特性为可还原型二硫键连接子的应用提供了基础。该类连接子可在高GSH浓度的肿瘤微环境中实现可控的药物释放。
酶可裂解型连接子可被肿瘤微环境或溶酶体中高表达的特定酶（如基质金属蛋白酶MMP和组织蛋白酶B）选择性降解。由于某些蛋白酶在细胞外或血液循环中活性较低，基于此类连接子的偶联药物能在循环系统中保持较好的稳定性。
总体而言，连接子的优化设计是平衡偶联药物疗效与安全性的核心环节，直接影响偶联药物的体内半衰期、靶向选择性及药效持续时间。在选择连接子时，需综合考虑多因素：包括其与靶向配体及药物载荷的连接难易度、对配体-受体亲和力的影响、对载荷理化性质的改变，以及偶联位点能否确保药物的有效与特异性释放等。
▲不同偶联药物类型（图片来源：参考资料[2]）
药物载荷：决定疗效的“功能单元”
药物载荷作为偶联药物的核心功能单元，通常为具备高效细胞毒性或生物活性的分子，旨在靶点处发挥治疗作用。根据不同的治疗目的，偶联药物可搭载多种类型的载荷，主要包括：
细胞毒性药物：如紫杉醇衍生物、拓扑异构酶抑制剂、微管抑制剂等，这类载荷主要用于癌症治疗。
放射性同位素：可与靶向配体偶联，形成用于治疗的靶向药物或用于诊断的成像试剂。例如，Ga-68 DOTATOC由放射性同位素镓-68和生长抑素类似物DOTATOC偶联生成，已经获得FDA的批准作为正电子发射计算机断层扫描（PET）的放射性显影剂，用于神经内分泌肿瘤的诊断。诺华（Novartis）开发的放射性配体疗法Lutathera（Lu-177 dotatate）已经获FDA批准用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤。该公司另一款放射性配体疗法Pluvicto（Lu-177 vipivotide tetraxetan）也已获批治疗去势抵抗性前列腺癌患者。
此外，偶联药物的载荷还可包括靶向特定信号通路的小分子抑制剂或调节剂，以及寡核苷酸、多肽等创新生物活性分子。这些多样化的载荷类型进一步拓展了偶联药物在癌症治疗、抗感染及诊疗一体化等方面的应用潜力。
通过合理匹配载荷类型与释放机制，偶联药物能够实现在靶点组织的高效积聚与精准杀伤，为多种难治性疾病提供了新的治疗方向。然而，此类疗法复杂的化学合成过程也给其开发带来了重大挑战。
一体化平台赋能偶联药物开发
药明康德在化学业务上的丰富经验为开发这类新一代疗法打下坚实的基础。药明康德旗下WuXi TIDES搭建了一体化、端到端的CRDMO平台，为全球合作伙伴开发寡核苷酸、多肽药物及相关化学偶联物（TIDES药物）提供高效、灵活和高质量解决方案。在多肽偶联药物开发方面，其全面的多肽平台结合了小分子化学能力，支持多肽-毒素、多肽-金属、多肽-GalNAc、多肽-寡核苷酸和放射性核素偶联药物等偶联药物的开发。WuXi TIDES的一体化平台让多个团队能够并行攻关，密切合作，显著提高项目推进速度。
通过兼顾“精准靶向”与“有效治疗”，偶联药物为新药研发带来了全新思路。丰富的配体、连接子与载荷选择不仅提升了组织特异性，还拓展了药物类型与适应症的边界。未来，WuXi TIDES将继续依托其一体化、端到端的CRDMO平台，支持合作伙伴推进化学偶联药物的研发，助力前沿科技转化为惠及全球患者的突破性疗法。
参考资料：
[1] Wang et al., (2025) Current progress and remaining challenges of peptide–drug conjugates (PDCs): next generation of antibody-drug conjugates (ADCs)? Journal of Nanobiotechnology, https://doi.org/10.1186/s12951-025-03277-2
[2] Guo et al., (2024). Advances in peptide-based drug delivery systems. Heliyon, https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e26009
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