题图 | Unsplash
撰文 | 宋文法
乳腺癌是全球女性中最常见的癌症类型，也是全球女性癌症相关死亡的首要原因。激素受体阳性（HR+）乳腺癌占全部乳腺癌的 75%，长期内分泌治疗（如他莫昔芬等）是其标准疗法。然而，原发或获得性耐药导致30-50%患者最终复发。
早在2020年，荷兰癌症研究所在"Nature"期刊上首次报道，周期性禁食或模拟禁食饮食可显著增强内分泌疗法疗效并延迟耐药，但不清楚具体机制，且患者往往难以坚持长期禁食。因此，寻找能模拟禁食抗癌的替代品至关重要。
2025年12月10日，该研究团队在"Nature"期刊上发表了一篇题为" Fasting boosts breast cancer therapy efficacy via glucocorticoid activation "的研究论文。
这项最新研究首次揭示了禁食增强乳腺癌治疗的分子机制，其核心在于激活糖皮质激素受体（GR）信号。
重要的是，研究还发现，无需少吃也能抗癌，临床上常用的糖皮质激素类药物（如地塞米松）能够模拟禁食的有益效果，可获得同等甚至更强的肿瘤抑制效果，为克服乳腺癌内分泌治疗耐药性提供了全新的治疗策略。
图：论文截图
在这项最新的研究中，研究人员在HR+乳腺癌小鼠模型中，分析了周期性禁食（每周48小时禁食）对内分泌疗法（他莫昔芬）疗效的影响，并通过多组学技术等分析了其关键机制，以及使用临床数据进行了验证。
结果发现，周期性禁食联合他莫昔芬治疗，可使小鼠肿瘤体积缩小60%以上，且耐药出现时间显著延迟。
多组学分析发现，联合治疗会引起肿瘤表观基因组的广泛重编程，尤其是激活了糖皮质激素受体（GR）和孕激素受体的信号通路，从而驱动抑癌基因表达，而抑制了促进肿瘤生长的转录因子AP-1活性。
当研究人员敲除GR基因后发现，禁食的增效作用完全消失，这表明GR的激活对于禁食联合他莫昔芬发挥抗肿瘤作用至关重要。
值得一提的是，研究还发现，临床上常用的糖皮质激素类药物地塞米松，能够完全模拟禁食+他莫昔芬联合治疗的抗癌效果，在动物模型中能显著促进肿瘤消退，并在停药后产生持久的抑瘤效应，且小鼠体重不下降。
禁食激活糖皮质激素受体（GR）信号（图：论文截图）
最后，研究人员还在人类临床数据中进行了验证，在ER+乳腺癌患者中，5天模拟禁食饮食后，血清中皮质醇（人体糖皮质激素）和孕酮水平显著升高。肿瘤样本分析显示，GR活性与肿瘤增殖标志物呈负相关，这直接印证动物模型的结果。
研究指出，这项研究首次发现了GR激活是禁食增强乳腺癌内分泌治疗的核心机制，禁食方案虽安全，但患者往往难以坚持，地塞米松作为一种临床常用、价格低廉、安全的药物，具有巨大的临床转化潜力，有望快速进入临床验证阶段。
综上，这项研究不仅揭示了禁食增强乳腺癌内分泌治疗疗效的分子机制，也发现了一种简单安全的药物可以模拟其益处，让患者在不禁食的情况下，也能获得同样的治疗效果，提出了一种切实可行的新治疗策略。
参考文献：
https://doi.org/10.1038/s41586-025-09869-0
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