Etoposide（依托泊苷，AbMole，M2326）是一种鬼臼毒素的半合成衍生物，可结合拓扑异构酶II(Topoisomerase II）。拓扑异构酶II是一种在细 胞分裂和DNA复制过程中起重要作用的酶，它负责切断DNA双链以解旋超螺旋结构。Etoposide可稳定Topoisomerase II-DNA断裂复合物，从而诱导DNA损伤和细胞毒性[1]。Etoposide（Vepesid，CAS No.：33419-42-0）具有广谱的抗肿瘤活性，例如Etoposide可抑制小细胞肺癌（H446细胞）和乳腺癌（MCF-7细胞）中Daam1蛋白表达，抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，且在小鼠移植瘤实验中显著抑制肿瘤生长[2]。Etoposide氧化代谢产物（如Etoposide醌）也被发现可通过修饰蛋白质半胱氨酸残基（如CREBBP乙酰转移酶），影响表观遗传调控，导致组蛋白乙酰化水平降低[3]。此外，研究还发现Etoposide与铁死亡诱导剂Erastin联用可协同激活铁死亡通路，显著增强对ER阳性乳腺癌细胞的抑制作用。
范例详解
Nat Commun. 2019 Dec 20;10(1):5799.
华桥大学、福建医科大学的科研团队在上述文章中开发了一种名为SSiNGLe的单链DNA断裂（SSBs）定位技术，实现了全基因组范围内单核苷酸分辨率的SSBs检测。通过结合第三代单分子测序（SMS）和Illumina测序平台，研究者揭示了SSBs在不同生物状态下的非随机分布模式：SSBs富集于调控元件（启动子、增强子）、外显子和特定重复序列，且在模板链与非模板链上存在偏好性（外显子中模板链断裂比例更高）。在生物学意义上，实验人员发现SSBs的分布与细胞周期（早期复制阶段富集）、自然序列变异（与SNP/Indel显著重叠）及衰老相关（随年龄增加，线粒体基因组SSBs比例上升，且断裂区域进化保守性增强）。由AbMole提供的Etoposide（依托泊苷，AbMole，M2326）作为拓扑异构酶II抑制剂，被用于诱导DNA损伤以验证SSiNGLe技术检测SSBs的能力：在K562细胞中，Etoposide处理后通过SSiNGLe检测到6-12小时即出现显著的SSBs信号。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。
Results of PCA analyses based on profiles of breaks in genic regions detected using SSiNGLe-ILM.
AbMole是ChemBridge中国区官方指定合作伙伴。
参考文献及鸣谢
[1] Le, T. T.; Wu, M.; Lee, J. H.; et al. Etoposide promotes DNA loop trapping and barrier formation by topoisomerase II. Nature chemical biology 2023, 19 (5), 641-650,
[2] Yu, X.; Xu, T.; Su, B.; et al. The novel role of etoposide in inhibiting the migration and proliferation of small cell lung cancer and breast cancer via targeting Daam1. Biochemical pharmacology 2023, 210, 115468,
[3] Zhang, W.; Berthelet, J.; Michail, C.; et al. Human CREBBP acetyltransferase is impaired by etoposide quinone, an oxidative and leukemogenic metabolite of the anticancer drug etoposide through modification of redox-sensitive zinc-finger cysteine residues. Free radical biology & medicine 2021, 162, 27-37,
热门跟贴