免疫治疗已彻底改变癌症治疗格局，成为许多患者的标准治疗方案之一。然而，传统的基于免疫检查点抑制（如靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4通路）的免疫疗法仅对部分患者有效。其局限性主要在于依赖患者体内预先存在的、能识别肿瘤特异性非同义突变的肿瘤反应性T细胞。因此，仅有少数患者能从这类治疗中获得持久疗效。
T细胞衔接器（T cell engagers, TCEs）是一类前景广阔的免疫治疗药物，其优势在于无需依赖T细胞对特定肽段抗原的识别，即可激活T细胞的细胞毒作用。TCE通过同时结合T细胞表面的CD3/TCR复合物和肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原（TAAs），在T细胞与肿瘤细胞之间形成免疫突触，从而触发肿瘤细胞杀伤。这种“即用型”精准疗法有望扩大可从免疫治疗中获益的患者群体。
2014年，靶向B细胞表面CD19的双特异性T细胞衔接器（BiTE™）——blinatumomab（商品名BLINCYTO®）获批上市，标志着TCE领域的重要里程碑。此后，针对多种肿瘤相关靶点、适用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤的TCE研发迅速升温。
目前有多种靶向不同免疫细胞类型的多特异性衔接器正在探索中，本文聚焦于靶向αβ T细胞的衔接器。当前的研究重点在于通过优化TCE分子结构、精选更具肿瘤特异性的靶点，以提升其疗效与安全性。此外，研究者还致力于精确调控T细胞活化过程，并利用肿瘤微环境（TME）的独特特征来增强治疗特异性。关键策略包括双靶点设计、条件性激活机制以及引入共刺激信号。这些创新有望进一步优化TCE性能，并推动其在实体瘤治疗中的广泛应用。
影响TCE抗肿瘤效力与安全性的关键因素
1.TCE结构的优化
TCE的分子大小和整体结构对其疗效及药代动力学（PK）特性具有决定性影响。通常，TCE被设计为小而柔性的结构，以促进T细胞与肿瘤细胞之间的紧密接触，从而高效形成免疫突触。典型的例子是BiTE™，其由两个串联的单链可变区片段（scFv）通过短柔性连接肽构成。然而，由于缺乏抗体Fc段且分子量小，BiTE™在体内清除迅速，需频繁给药。
为改善这一问题，研究者采用了多种策略延长TCE半衰期，包括聚乙二醇化（PEGylation）、引入白蛋白结合域，或将TCE与抗体Fc片段融合。这些修饰可在不损害其结合能力和抗肿瘤活性的前提下显著提升药物暴露时间。
除了分子大小，TCE的空间构型对T细胞与肿瘤细胞之间突触距离的调控至关重要——该距离直接影响T细胞活化效率和肿瘤杀伤能力。研究表明，T细胞与抗原呈递细胞间形成有效免疫突触的最佳膜间距约为15纳米，这与天然TCR–肽–MHC复合物的尺寸相当，也接近IgG1抗体Fab臂的跨度。近期研究进一步证实，这一距离同样适用于TCE介导的细胞毒性作用。
当TCE的抗肿瘤相关抗原（TAA）臂与抗CD3臂在空间上更靠近时，可增强T细胞激活并提升肿瘤杀伤效果；反之，若两个结合域之间的间隔过长，则TCE活性通常下降。靶向TAA上靠近细胞膜的表位有助于缩短突触距离，从而改善T细胞与肿瘤细胞的相互作用和治疗效果。
此外，免疫突触的信号强度还取决于能否有效排除T细胞表面的磷酸酶CD45（一种跨膜蛋白酪氨酸磷酸酶，对TCR信号通路具有调控作用），并募集共刺激受体。若TCE构型无法有效实现这两点，则其效力降低，且需要更高的TAA表达密度才能触发细胞毒反应。
值得注意的是，最优突触距离的实现往往需通过经验性调整，因为连接肽长度、表位位置及TCE柔性等因素各自独立地影响细胞毒性的发挥，使得设计变得复杂。
2.亲和力与价态的精细调控
除结构外，TCE对靶点的亲和力（affinity）和价态（valency）也是优化的关键维度。
提高TAA结合价态：通过引入多个TAA结合域（如双价或更高），可显著增强TCE的整体结合力（avidity），不仅提升肿瘤杀伤效力，还能在TAA表达水平低或异质性强的肿瘤中保持活性。
降低单个结合域亲和力：在双价TAA结合设计中，即使单个TAA结合域的亲和力较低，整体活性仍可维持，从而避免与可溶性抗原结合导致的“抗原沉降效应”（sink effect），提高药物系统暴露。
临床上已有多个“2+1”格式TCE（即两个抗TAA Fab+一个抗CD3 Fab）展现出良好前景，例如：靶向CD20的glofitamab（商品名COLUMVI™，罗氏）；靶向STEAP1的xaluritamig（安进公司）；靶向DLL3的ZG006（泽璟制药）。
此外，基于IgM的双特异性衔接器因其五聚体或六聚体结构可提供多价结合，理论上具备高avidity，但实际抗肿瘤效力仍显不足。尽管增加价态可增强结合强度，但分子体积增大和结构复杂化可能限制其在实体瘤中的组织渗透性和分布。
因此，在价态优化过程中，必须在结合强度、肿瘤穿透能力与细胞毒性效力之间取得精细平衡，以实现最佳治疗窗口。
3.CD3结合特性与细胞因子释放综合征（CRS）
越来越多的证据表明，TCE所结合的CD3复合物具体结构域对其T细胞激活强度、信号传导模式及整体治疗特征具有显著影响。CD3是由CD3ε、CD3δ、CD3γ和CD3ζ四个亚基组成的多聚体复合物，与TCR紧密关联。各亚基在信号转导中扮演不同角色，其空间可及性与取向也存在差异。
研究发现，不同抗CD3抗体（如OKT3、UCHT1、L2K、SP34）识别CD3ε链上的不同表位，由此引发的TCR信号强度和模式各异，进而对细胞毒性和细胞因子释放产生差异化影响。将这些具有不同特性的CD3结合域整合进TCE设计中，可能优化其治疗窗口。
1）CD3亲和力与CRS风险
TCE对CD3/TCR复合物的亲和力是平衡疗效与安全性（尤其是控制CRS）的关键因素。CRS是TCE治疗中最常见的严重不良反应，由T细胞过度活化引发，表现为大量促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α、IFN-γ、GM-CSF）释放，导致全身性炎症反应。
CRS的严重程度受多种因素影响，包括：肿瘤相关抗原（TAA）表达水平；肿瘤负荷；TCE给药剂量与方案；PK和组织分布；患者基础状况及合并症。
临床上已采用多种策略缓解CRS，例如：预处理减瘤（如使用单抗清除肿瘤负荷）；逐步递增给药（step-up dosing）；使用糖皮质激素；阻断关键细胞因子（如IL-6受体拮抗剂托珠单抗）。
2）亲和力调控：解耦细胞毒性与CRS
Faroudi等人的研究揭示了细胞毒性与细胞因子释放存在两个不同的激活阈值：细胞毒作用（如溶酶体胞吐、靶细胞杀伤）所需的T细胞激活阈值较低；细胞因子分泌则需要更强的刺激。
早期TCE多采用高亲和力CD3结合域（KD<10nM），虽在临床前模型中展现强效杀伤，但常伴随严重CRS，治疗窗狭窄。近年来，通过降低CD3结合臂亲和力（affinity-attenuated CD3 binder）的设计策略，成功实现了保留强效、抗原特异性的肿瘤细胞杀伤；显著减少细胞因子释放；改善安全性和耐受性。
临床证据支持这一策略：
Surovatamig（AZD0486）：一种靶向CD19、携带新型低亲和力CD3结合域的TCE，在复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者中（n=27，剂量≥2.4mg）达到96%客观缓解率（ORR）和85%完全缓解率（CR），且疗效持久。采用双阶段递增给药后，最高剂量达15mg，无≥2级CRS或ICANS事件，仅45%患者出现1级CRS。
ABBV-383（TNB-383B）：靶向BCMA的TCE，在多发性骨髓瘤模型中有效杀伤原代瘤细胞，同时显著减少T细胞因子分泌。I期临床试验（n=124）显示：CRS发生率为57%（多为1–2级），在≥40mg剂量下ORR为68%，部分缓解率达54%。
此外，降低CD3亲和力还可改善TCE的药代动力学和组织分布。例如，一项HER2靶向TCE研究显示：KD=50nM（低亲和力）的CD3结合变体在肿瘤中富集更高；而KD=0.5nM（高亲和力）版本则更多滞留于T细胞富集组织（如脾脏、淋巴结），肿瘤蓄积减少。
3）CRS并非仅由CD3亲和力决定
值得注意的是，即使TCE具有相同分子结构和CD3亲和力，CRS发生率仍可能显著不同。例如Acapatamab（靶向PSMA，用于mCRPC）的CRS发生率高达98%；Tarlatamab（靶向DLL3，用于小细胞肺癌）的CRS发生率仅为51%。
这提示其他因素同样关键，如：TAA表达密度；肿瘤负荷与转移状态（高负荷常与更重CRS相关）；患者免疫基线状态与T细胞功能。
因此，临床上常采用预处理减瘤策略以降低CRS风险，例如在使用CD20靶向TCE前，先给予B细胞清除剂Obinutuzumab。
4）替代策略：靶向TCR而非CD3
除CD3外，直接靶向αβ TCR的TCE也正在探索中。例如：Sanofi开发的CD33/CD123纳米抗体TCE，通过抗TCR αβ的VHH结构域，在小鼠模型中有效清除急性髓系白血病（AML）细胞，并在非人灵长类动物中未引发系统性细胞因子升高或CRS相关毒性。该结果表明，绕过CD3、直接结合TCR可能是一种更安全的T细胞激活新路径。
TCE在癌症治疗中的最新创新：靶向特定T细胞亚群
为提升TCE的治疗指数、降低CRS等毒性，研究者正探索选择性激活特定T细胞亚群的策略。该方法旨在减少被激活的T细胞总数，从而减轻过度免疫激活带来的不良反应。
1.优先靶向CD8⁺细胞毒性T细胞
CD8⁺T细胞是介导抗肿瘤细胞毒作用的核心效应细胞，能有效识别并杀伤表达突变或病毒来源肽段的肿瘤细胞。
体外研究表明，传统双特异性TCE可有效引导CD8⁺T细胞杀伤肿瘤。相比之下，CD4⁺辅助T细胞虽在某些情况下也具备细胞毒能力，并可支持CD8⁺T细胞功能，但其活化常伴随大量细胞因子分泌，加剧CRS风险。此外，CD4⁺T细胞中包含调节性T细胞（Tregs），后者可抑制CD8⁺T细胞的增殖与杀伤活性。临床研究显示，外周血中Treg比例较高与blinatumomab（BiTE™）疗效降低显著相关。
因此，提高TCE对CD8⁺T细胞的选择性，有望减少CRS发生，避免Treg介导的免疫抑制，增强抗肿瘤效应。
早期尝试用抗CD8抗体替代抗CD3结构域以实现CD8⁺选择性靶向效果不佳。Michalk等人的研究发现，抗CD8抗体仅在预激活的CD8⁺T细胞中有效介导杀伤，而新鲜分离的静息态CD8⁺T细胞仍需通过CD3/TCR提供“信号1”才能被有效激活。为此，新一代策略采用同时靶向CD3/TCR和CD8的多特异性抗体，兼顾激活效率与亚群选择性。例如，阿斯利康开发的TITAN平台（Target-Induced T cell Activating Nanobodies）将CD8导向模块整合进含TCR结合域的TCE中，显著减少CD4⁺T细胞活化，在维持强效细胞毒作用的同时明显降低细胞因子释放。
2.基于TCRVβ链的精准T细胞亚群激活
深入理解T细胞分化状态及肿瘤微环境中T细胞组成，有助于识别更具治疗潜力的特定亚群。Marengo Therapeutics开发的tri-STAR平台（三特异性选择性T细胞激活库）包含一个肿瘤靶向结构域，并通过识别特定TCRVβ链，选择性激活在实体瘤中富集的T细胞亚群。该策略仅激活一小部分T细胞，即可实现肿瘤定向杀伤，大幅降低CRS风险。
3.靶向γδT细胞：利用先天样T细胞降低毒性
尽管传统CD3靶向TCE也能招募γδT细胞，但选择性激活γδT细胞亚群（尤其是Vγ9Vδ2亚型）可能进一步优化安全性。γδT细胞在体内比例较低，且具有天然抗肿瘤活性，其活化通常不依赖MHC，且较少诱导Treg扩增或大量促炎因子释放。目前已有多个靶向γδT细胞的TCE进入临床。LAVA-1207靶向PSMA，用于前列腺癌；LAVA-1223靶向EGFR，可特异性激活Vγ9Vδ2T细胞，介导肿瘤裂解并控制体内肿瘤生长，同时激活下游T细胞和NK细胞，避免Treg共激活。在非人灵长类动物模型中，LAVA-1223表现出良好的安全性与低细胞因子释放水平，提示此类基于先天样T细胞的疗法有望在保持疗效的同时显著降低CRS风险。
4.肽-MHC复合物作为TCE的新型靶点
2022年1月，美国FDA批准了ImmTAC双特异性分子tebentafusp（商品名KIMMTRAK®，由Immunocore公司开发）用于治疗葡萄膜黑色素瘤，这标志着TCE在实体瘤治疗领域取得重大突破。
1）ImmTAC技术：利用增强亲和力的TCR靶向pMHC
Tebentafusp是一种TCR/抗CD3双功能分子，属于ImmTAC平台。其结构包含：一个亲和力增强的可溶性TCRαβ可变区片段，特异性识别肿瘤细胞表面呈递的gp100肽–MHC I类复合物（pMHC）；一个抗CD3 scFv，用于招募并激活多克隆T细胞。
该设计可引导T细胞杀伤表达gp100-pMHC的黑色素瘤细胞，无需T细胞本身具有gp100特异性，从而绕过对预存肿瘤反应性T细胞的依赖。
这一成功验证了pMHC复合物作为治疗靶点的可行性，即使其在肿瘤细胞表面表达水平通常较低。
更重要的是，靶向pMHC使TCE能够识别细胞内抗原（如突变蛋白、癌睾抗原等），显著拓展了免疫治疗的靶点范围，不再局限于传统的细胞表面肿瘤相关抗原（TAAs）。
2）其他pMHC靶向平台
Immatics公司的TCERs（T cell Engaging Receptors），由两部分组成：识别HLA呈递肿瘤抗原的TCR结构域+激活T细胞的效应结构域。靶向MAGEA4/A8的IMA401和靶向PRAME的IMA402在临床前及早期临床研究中展现出良好的安全性与显著的肿瘤抑制效果。
TCR模拟抗体（TCR mimetics, TCRm）可模拟天然TCR对HLA-呈递肽段的识别能力。在靶向突变型Ras和p53新抗原所形成的pMHC复合物方面，已显示出有前景的临床前结果。
3）挑战与局限
尽管前景广阔，pMHC靶向TCE仍面临关键挑战：
HLA限制性：每种pMHC复合物仅能被特定HLA等位基因（如HLA-A*02:01）呈递，因此患者需具备相应HLA类型才能获益，限制了适用人群。
耐药机制风险：肿瘤可能通过HLA-I类基因座杂合性缺失（LOH），或抗原加工通路突变（如TAP、β2M缺陷），导致pMHC无法正常呈递，从而逃逸TCE识别。
工程化难度高：需设计既能高亲和力结合pMHC、又不交叉识别自身正常肽段的分子，以避免“脱靶”毒性损伤健康组织。
4）新策略：单链pMHC（scpMHC）融合抗体
为更精准地激活特定T细胞并减少系统性毒性，研究者开发了一种创新方法：将肿瘤或病毒来源的抗原肽与β2-微球蛋白（β2m）及MHC-I重链共价连接，构建成单链pMHC（scpMHC）；再将scpMHC与肿瘤靶向抗体（如抗IGF1R或抗EGFR）融合。该设计的优势在于仅在TME中激活特异性识别该肽段的CD8⁺T细胞，避免全身性T细胞广泛激活，从而显著降低CRS风险。同时绕过因HLA-ILOH导致的抗原呈递缺失问题（因scpMHC自带抗原呈递结构）。但该策略仍受限于患者的HLA类型，无法完全摆脱HLA限制性。
逻辑门控TCE：提升肿瘤特异性的新策略
为克服传统TCE在实体瘤和血液瘤治疗中面临的抗原异质性和on-target off-tumor毒性问题，研究者开发了双靶点逻辑门控TCE（dual-targeting TCEs）。这类分子通过同时识别两个肿瘤相关抗原（TAAs），以“OR”或“AND”逻辑门控方式调控T细胞激活，从而在提升疗效的同时增强肿瘤选择性。
一、OR门控TCE：应对抗原异质性，防止免疫逃逸
作用机制：只要肿瘤细胞表达任一靶抗原（A或B），即可触发T细胞激活。
优势：有效覆盖抗原表达不均的肿瘤群体；防止因单一抗原丢失（如CD19⁻克隆）导致的复发；特别适用于血液系统恶性肿瘤（如B细胞淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤），这些疾病中靶抗原常表达于可再生、非关键组织（如正常B细胞），允许一定程度的“脱靶”毒性。
代表性设计：靶向CD19/CD20、BCMA/CD19或CD33/CD123的双特异性TCE。类似CAR-T疗法中的双靶点策略，可显著增强抗肿瘤活性，延长缓解时间。
局限性：OR门控无法像联合用药那样灵活调整各靶点剂量；需精心设计两个TAA结合臂的亲和力与药效动力学，确保两者在体内均能达到有效剂量。
二、AND门控TCE：提升肿瘤特异性，降低脱靶毒性
作用机制：仅当肿瘤细胞同时高表达两个靶抗原（A且B）时，才有效激活T细胞。通常通过调节两个TAA结合域的亲和力或价态，使单抗原结合不足以触发强信号，而双抗原共结合则通过协同亲合力（avidity）实现高效激活。
适用场景：尤其适用于实体瘤，因其缺乏真正肿瘤特异性表面抗原，多数TAAs也在健康组织中低水平表达。AND门控可显著减少对仅表达单一抗原的正常细胞的误伤。
临床前与临床实例：
tNY-aCD3/aEGFR：一种三特异性TCE，同时靶向实体瘤上的两个抗原，展现出更强的疗效与选择性；
EpCAM/EGFR双靶点TCE：对结直肠癌中双阳性细胞的杀伤效力显著高于单阳性细胞；
AMG305（BiTE™平台）：靶向CDH3和MSLN（常在多种实体瘤中共表达），利用亲合力依赖机制选择性清除双阳性肿瘤细胞，保护单抗原表达的正常组织；
ISB2001（Ichnos&Glenmark）：一种靶向BCMA和CD38的三特异性TCE，用于多发性骨髓瘤（MM）。相比单靶点药物（如teclistamab或ABBV-383），ISB2001可增强对MM克隆的亲合力；减少可溶性BCMA引起的“抗原沉降效应”；降低因CD38广泛表达带来的毒性。目前正在进行I期临床试验，评估其在复发/难治性MM患者中的安全性和疗效。
影响AND门控效果的关键因素：两个抗原的表达水平与共表达比例；肿瘤微环境中T细胞浸润程度；抗原的内化速率；TCE分子的几何构型与结合动力学。
因此，AND门控TCE对双阳性细胞的选择性需通过实验验证，不能仅凭理论预测。
基于TME因素的条件性TCE设计
为提升TCE在实体瘤治疗中的肿瘤特异性并降低系统性毒性（如CRS、on-target off-tumor效应），研究者开发了条件性激活型TCE（conditionally-active TCEs）。这类分子仅在TME特有的理化条件下被激活，从而实现“精准打击”。部分案例总结如下：
一、条件性激活的核心策略
条件性TCE利用TME中区别于正常组织的独特特征进行激活，主要包括：蛋白酶介导的激活（如MMPs、丝氨酸/半胱氨酸蛋白酶）；酸性pH响应；高ATP浓度依赖性结合模块；工程化分子互作开关。这些设计使TCE在血液循环或健康组织中保持“沉默”，仅在进入肿瘤区域后才释放活性，显著提升治疗指数，甚至可能支持更高剂量给药以增强疗效。
挑战：TME特征在不同患者甚至同一肿瘤内存在高度异质性，且缺乏可靠的生物标志物用于患者分层，限制了该策略的普适性。
二、蛋白酶介导的条件性激活（重点方向）
原理：肿瘤相关蛋白酶（如基质金属蛋白酶MMPs）在TME中浓度显著高于正常组织；TCE的CD3和/或TAA结合域被连接上可被蛋白酶切割的“掩蔽肽”（mask）；掩蔽肽在循环系统中阻止TCE与靶点结合，降低100–1000倍亲和力；进入肿瘤后，蛋白酶切除掩蔽肽，释放活性TCE，触发T细胞杀伤。
掩蔽对象选择：所有策略均优先掩蔽CD3结合域（防止全身T细胞激活）；是否掩蔽TAA结合域取决于该抗原在健康组织中的表达水平——若表达广泛，则掩蔽可减少脱靶毒性及靶点介导的药物处置（TMDD）导致的药效损失。
三、主要掩蔽技术平台比较
四、代表性临床前与临床进展
1.JANX008（Janux Therapeutics）
双掩蔽型抗EGFR TCE（CD3+EGFR均被掩蔽）。未激活状态下，CD3结合力↓1000倍，EGFR结合力↓300倍，细胞毒活性极低。在非人灵长类模型中，最大耐受剂量（MTD）从30mg/kg/天（非掩蔽TCE）提高至>600mg/kg/天，安全性显著提升。
目前处于早期临床试验，初步数据显示良好安全性和抗肿瘤活性。
2.JANX007（Janux Therapeutics）
单掩蔽型PSMA靶向TCE。药代动力学显著改善，前药形式半衰期约120小时，而非掩蔽TCE仅2小时。
不过，2025年12月最新临床数据显示，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，随着样本量从16例扩大到104例，ORR从50%骤降至30%，PSA90响应率从63%缩水至26%，安全性的表现也不及预期。
3.其他产品
CX-904（CytomX），EGFR靶向条件性TCE，2025年停止开发。
VIR-5818/VIR-5500（Vir Biotechnology）：分别靶向HER2和PSMA的条件性TCE。
五、其它策略
除了蛋白酶介导的激活外，研究者还利用TME中其他独特的理化特征——如酸性pH、高ATP浓度以及工程化分子互作机制——开发新型条件性TCE，以实现更高精度的肿瘤靶向和更低的系统毒性。
1.pH依赖性激活：利用TME的酸性环境背景
正常组织pH约为7.2–7.4。肿瘤微环境因癌细胞“瓦伯格效应”（Warburg effect）产生大量乳酸等代谢产物，pH降至6.5–6.9。
技术原理：通过在抗体互补决定区（CDR）中引入组氨酸残基（histidine spiking），使抗原结合域对pH敏感。在酸性TME中，组氨酸质子化导致构象变化，增强与靶点的亲和力。在正常组织中（中性pH），结合能力显著降低，TCE保持“沉默”。
代表分子如BF-588-Dual CAB，一款双特异性抗体，同时靶向EpCAM和CD3。在pH6.0时，对EpCAM和CD3的亲和力分别比pH 7.4时提高6倍和4倍。结果显示强效杀伤肿瘤细胞，显著降低系统毒性。另外，因减少TMDD，可改善PK。在非人灵长类（NHP）模型中，MTD从<0.05mg/kg（非pH敏感型）提升至5mg/kg，半衰期从约15小时延长至42小时。
挑战：肿瘤内pH存在高度异质性，受血流灌注、坏死区域等因素影响；pH波动可能影响TCE结合效率，进而限制免疫突触的充分形成。
2.利用TME中高ATP浓度进行激活
肿瘤组织因高细胞更替和代谢应激，胞外ATP浓度显著升高。ATP可作为局部“激活信号”。
现有应用（虽非TCE，但具启发性）：STA551，一种抗CD137（4-1BB）激动型抗体；工程化设计使其仅在高ATP环境下增强与CD137的结合；确保共刺激信号局限于肿瘤部位，避免全身免疫过度激活。
潜在拓展：尚无已报道的TCE直接利用ATP作为激活开关；但该策略理论上可用于设计ATP响应型TCE，实现肿瘤局部T细胞激活，降低CRS等系统毒性风险。
3.创新工程化分子互作策略
1）PACE技术（Prodrug-Activating Chain Exchange）
原理：两种互补的无活性前药分别靶向肿瘤上共表达的两个TAAs。当两者在肿瘤表面同时富集时，发生链交换反应，重组形成具有完整CD3结合域的活性TCE。
优势：仅在双抗原阳性肿瘤细胞上激活；可安全靶向在正常组织中单独表达的抗原；不依赖蛋白酶或低pH等TME因子，适用性更广。
挑战：链交换效率可能存在个体差异；可能导致治疗反应异质性，增加临床转化难度。
2）半抗体（Hemibodies）
设计：将传统TCE“拆分”为两个互补片段（hemibodies）。每个片段包含：一个抗肿瘤抗原的scFv；以及抗CD3抗体的VL或VH结构域。比如半抗体A含抗原1的scFv+抗CD3的VL，半抗体B含抗原2的scFv+抗CD3的VH。每个半抗体单独无法结合CD3，因为CD3识别需要完整的VH-VL配对形成的抗原结合位点；只有当两个半抗体同时结合到同一肿瘤细胞上（该细胞必须共表达抗原1和抗原2），它们的VH和VL结构域才能在空间上靠近，自发组装成一个有功能的抗CD3结构域。
激活机制：仅当两个hemibodies同时结合同一肿瘤细胞上的两个不同抗原时，才能重构功能性CD3结合位点，从而选择性激活T细胞，杀伤双抗原阳性细胞。
优势：实现严格的AND门控逻辑；极大减少对仅表达单一抗原的健康细胞的损伤；提升治疗精准度与安全性。
通过共刺激信号增强TCE疗效
T细胞的完全活化不仅依赖于TCR/CD3介导的“第一信号”，还需要共刺激信号（第二信号）来支持其增殖、效应功能获得、分化及长期存活。虽然早期尝试通过激活共刺激通路（如CD28、CD137/4-1BB、CD2等）增强天然抗肿瘤免疫反应的临床效果有限，但将共刺激信号与TCE结合已成为提升癌症免疫治疗效果的新策略。
目前主要有两类方法正在临床前和临床研究中探索，如下表所示。
一、联合疗法：TCE+肿瘤导向的共刺激双特异性抗体
策略：将TCE与另一种双特异性抗体联用，后者一端靶向同一肿瘤上的另一TAA，另一端结合共刺激受体（如CD28、CD137L等）；
目标：仅在TCE已结合的肿瘤部位提供共刺激信号，避免全身性T细胞过度激活，从而提高安全性。
代表性案例：REGN5837（Regeneron）——CD22×CD28双抗；RG6333（Roche）——CD19×CD28双抗。与CD20靶向TCE联用，在B细胞淋巴瘤模型中显著增强T细胞活化和肿瘤控制。
Englumafusp alfa（Roche）：CD19导向的CD137L融合蛋白。与CD20 TCE glofitamab（COLUMVI™）联用，在复发/难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/rB-NHL）患者中显示出强协同作用和令人鼓舞的临床疗效。
这类“肿瘤导向共刺激”策略可将共刺激信号空间限制在肿瘤微环境内，既增强疗效，又降低系统毒性。
二、单分子整合策略：三特异性TCE（含共刺激结构域）
设计：在一个分子中同时整合三个功能域：TAA靶向域+CD3结合域+共刺激受体结合域（如CD28、CD137、CD2）；
例如：靶向CD38或HER2的CD28三特异性抗体（Sanofi开发），但因安全性或疗效问题已终止临床开发。
最新方向已转向其他共刺激通路。如CD137（4-1BB），用于实体瘤，如Chugai公司开发的靶向DLL3或CLDN6的三特异性TCE。又如CD2，用于血液系统恶性肿瘤。
挑战：安全性风险高，“武装型TCE”（armed engagers）若共刺激过强，易引发CRS或肝毒性；信号比例难以优化，CD3/TCR信号与共刺激信号的最佳配比未必是1:1；若因毒性限制剂量，可能导致CD3信号不足，反而削弱抗肿瘤效果。
因此，相比单分子设计，TCE与肿瘤导向共刺激激动剂的联合用药可能更具灵活性与可控性。
三、多药联用与给药顺序的重要性
最新临床前研究表明：CD20 TCE+CD19-CD28双抗+CD19-CD137L双抗的三联疗法中，CD28和CD137L具有非重叠功能（CD28促进初始扩增，CD137L支持记忆形成与持久性）；给药顺序对安全性和疗效有显著影响——需精细优化以平衡免疫激活强度与毒性。
TCE联合疗法在癌症治疗中的挑战与未来方向
本文系统梳理了TCE在肿瘤免疫治疗中的最新进展，并指出成功开发高效TCE的关键要素，包括：精细调控对CD3/TCR复合物的结合亲和力；开发双靶点逻辑门控TCE（OR/AND门控）；设计基于TME的条件性激活策略；引入共刺激信号以增强T细胞功能。新一代TCE旨在实现更强效、更精准、更安全的肿瘤杀伤，同时克服单药治疗常见的耐药与复发问题。然而，临床转化仍面临多重挑战。
一、当前主要临床挑战
CRS：目前主要依赖剂量控制策略缓解：如“启动剂量”（priming dose）、“阶梯递增给药”（step-up dosing）或皮下制剂；这些策略可降低初始细胞因子风暴，提升患者耐受性，但尚未确立最优给药方案。
缺乏真正肿瘤特异性抗原（TSAs）：多数TCE靶向TAAs，而这些抗原常在正常组织中低水平表达，导致on-target off-tumor毒性。
患者筛选困难：除TAA表达外，缺乏可靠的疗效预测生物标志物；加之TCE本身高活性，使得I期临床试验周期长、剂量探索复杂。
免疫抑制性TME：肿瘤通过招募MDSCs（髓源抑制细胞）、Tregs（及分泌抑制性细胞因子（如TGF-β、IL-10），构建对T细胞“不友好”的微环境，严重限制TCE介导的T细胞浸润、活化与持久性。
二、联合疗法：突破瓶颈的关键路径
随着TCE安全性不断提升（如条件性激活、双靶点设计等），其治疗窗口扩大，为更积极的联合策略奠定基础。潜在组合包括：
1.TCE+免疫检查点抑制剂
临床证据：Blinatumomab（CD19-TCE）联合nivolumab（抗PD-1）±ipilimumab（抗CTLA-4）或pembrolizumab，在血液瘤中显示良好安全性和初步疗效（NCT02879695, NCT03160079）。
Tarlatamab（DLL3-TCE，商品名IMDELLTRA™）联合durvalumab（抗PD-L1）正在开展III期临床试验（NCT06211036），用于复发/难治性小细胞肺癌（SCLC）。
新型单分子平台：将抗PD-1、PD-L1或LAG-3结构域直接融合到BiTE样骨架中，同时靶向TAA（如FAP、CD33、5T4），实现“一体化”联合治疗。
2.TCE+工程化细胞因子
代表性药物：
AB248（AsherBio）：一种IL-2突变体与抗CD8β抗体片段的融合蛋白，特异性激活CD8⁺T细胞，避免刺激Treg和NK细胞。临床前（含非人灵长类）显示高选择性、低毒性。即将与tarlatamab联用进入临床评估。
RG6279/IBI363（PD-1-IL2v融合蛋白）：将IL-2活性导向PD-1⁺T细胞；
STAR0602（Marengo）：通过TCRVβ结构域靶向特定T细胞亚群递送IL-2。
这些“智能细胞因子”可与TCE协同，扩增并维持肿瘤特异性T细胞池，延长抗肿瘤应答。
三、未来展望
TCE有望成为多种肿瘤的标准治疗组成部分，尤其在传统免疫疗法无效的实体瘤中。通过多维度工程优化（亲和力、逻辑门控、条件激活、共刺激整合），TCE正从“强力武器”进化为“智能制导导弹”。个体化联合策略将成为主流——根据患者TME特征、抗原表达谱、免疫状态定制治疗方案。最终目标是扩大免疫治疗受益人群，实现深度且持久的临床缓解。
这些创新为TCE这一新型免疫治疗类别奠定了演进基础，预示着一个兼顾更高疗效与更好安全性的新治疗时代即将到来。
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