赛沃替尼联合奥希替尼为EGFR TKI耐药后MET扩增NSCLC患者提供新选择。
表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的驱动基因变异之一，EGFR-TKI的问世与迭代，显著改善了这部分患者的生存预后。然而，获得性耐药始终是靶向治疗难以逾越的障碍。在众多耐药机制中，间质上皮转化因子（MET）基因扩增作为关键的旁路激活机制，在约20%-24%的EGFR TKI耐药患者中被检测到 [1，2]，并与早期进展和不良预后密切相关。长期以来，对于EGFR-TKI治疗进展后出现MET扩增的患者，含铂双药化疗为主的治疗策略疗效有限，中位无进展生存期（PFS）仅约4个月左右[3，4]，存在巨大的未满足临床需求。理论上，联合抑制EGFR和MET通路有望克服此类耐药，但这一策略的确切疗效与安全性，亟需大型随机对照III期研究的验证。
2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，由陆舜教授牵头、在中国开展的III期SACHI研究（NCT05015608）首次公布了其主要研究结果，证实了高选择性MET-TKI赛沃替尼联合第三代EGFR-TKI奥希替尼，相较于标准化疗，在EGFR突变合并MET扩增的晚期NSCLC患者中，带来了具有统计学差异的PFS延长[5]。在2025年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia 2025）上，SACHI研究进一步公布了包括患者报告结局（PROs）、MET检测方法学探索以及疾病进展模式在内的多项深入分析结果，为我们全面理解这一双靶联合方案的临床价值提供了更丰富的维度。
SACHI研究核心设计与疗效概览
SACHI研究是一项在中国68家中心开展的随机、开放标签、多中心III期临床试验。研究入组了经一线EGFR TKI（包括一/二代或三代TKI）治疗进展、经中心实验室荧光原位杂交（FISH）确认为MET扩增的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者。患者按1:1随机分配至赛沃替尼联合奥希替尼组（Savo-Osi组）或含铂双药化疗组（培美曲塞联合铂类）。研究采用分层检验策略，主要终点为研究者评估的PFS[5]。
图1 SACHI研究设计
截至2024年8月30日的数据显示[5]，在意向治疗（ITT）人群中，Savo-Osi组（n=106）的中位PFS达到8.2个月，显著优于化疗组（n=105）的4.5个月，疾病进展或死亡风险降低了66%（风险比[HR]=0.34, 95% CI 0.23-0.49, P<0.0001）。在关键的既往接受一/二代EGFR TKI治疗进展的亚组中，PFS获益显著（9.8个月 vs. 5.4个月，HR=0.34，P＜0.0001）。值得关注的是，在约占患者总数35%的既往已接受过三代EGFR TKI（奥希替尼）治疗进展的患者中，Savo-Osi组中位PFS为6.9个月，化疗组为3.0个月（HR=0.32），同样展现出统计学差异（P<0.0001），提示该方案能够有效克服由MET扩增介导的三代TKI耐药。
图2 研究者评估PFS
图3 第三代EGFR-TKI经治患者的PFS
此外，该联合方案在客观缓解率（ORR：58% vs. 34%）、疾病控制率（DCR：89% vs. 67%）和缓解持续时间（DoR：8.4个月 vs. 3.2个月）方面均优于化疗[5]。尽管总生存期（OS）数据尚不成熟（成熟度40%），早期趋势显示Savo-Osi组中位OS为22.9个月，化疗组为17.7个月（HR=0.84）[5]。需要指出的是，化疗组中有超过一半（52%）的患者在进展后接受了后续MET抑制剂治疗（包括45例交叉至Savo-Osi组），这可能对OS数据产生影响。
图4 研究者评估ITT人群肿瘤反应
患者报告结局：生活质量的显著改善
除了传统的疗效终点，患者的生活质量同样是评价肿瘤治疗方案价值的关键维度。SACHI研究预设了探索性终点——患者报告结局（PROs），采用欧洲癌症研究与治疗组织生命质量测定量表（EORTC QLQ-C30）及其肺癌特异性模块（QLQ-LC13）进行评估。
2025 ESMO Asia大会上公布的PROs数据显示[6]，至第18周时，Savo-Osi组在整体健康状况（GHS）及多项功能维度（如躯体功能）和症状维度（如咳嗽、呼吸困难、胸痛、疲劳）上，达到“改善或稳定”状态的患者比例均高于化疗组。例如，GHS改善或稳定的患者在Savo-Osi组占54.7%，而在化疗组仅为29.5%（P=0.0003）。至生活质量恶化时间（TTD）的分析也一致倾向于Savo-Osi组。GHS的中位TTD在Savo-Osi组为8.312个月，化疗组为4.271个月（HR=0.659, P=0.062）。在躯体功能、呼吸困难、胸痛等关键维度，Savo-Osi组均显示出TTD延长（P<0.05）。
这些PRO数据与观察到的PFS和肿瘤缓解获益高度一致，表明赛沃替尼联合奥希替尼不仅延长了疾病控制时间，更切实地改善了患者治疗期间的生活质量。
MET扩增检测：FISH与NGS的探索与协同
准确识别MET扩增人群是精准实施靶向治疗的前提。目前，FISH被视为检测MET基因扩增的金标准，但在临床实践中，基于二代测序（NGS）的多基因共检测因其高效性而被广泛应用。SACHI研究的事后探索性分析为两种检测方法的相关性及临床应用提供了宝贵数据。
2025 ESMO Asia大会公布的SACHI研究的事后探索性分析显示[7]，通过FISH检测，MET扩增在一/二代EGFR TKI耐药人群中的发生率为43%（272/635），在三代EGFR TKI耐药人群中为39%（99/255）。在431例同时拥有组织NGS检测结果的患者中，NGS的总体MET扩增检出率为9.9%（39/431）。值得注意的是，NGS的检出率与FISH确定的基因拷贝数（GCN）密切相关：在FISH判定为5≤ GCN <10的患者中，组织NGS检出率仅为8.3%；而在FISH判定为GCN ≥10的高水平扩增患者中，组织NGS检出率大幅提升至55%。基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的NGS检测灵敏度更低，在FISH GCN ≥10的群体中检出率为26%，在GCN 5-10的群体中仅为3.3%。
这一结果凸显了在现有技术下，NGS（尤其是组织NGS）对于检测高水平MET扩增（FISH GCN ≥10）具有较好的识别能力，但对于中低水平扩增可能存在漏检风险。而在同时被FISH和NGS确认为MET扩增的55例患者中，Savo-Osi联合治疗对比化疗展现出了PFS获益（9.59个月 vs. 2.89个月；HR=0.26, P<0.01），进一步验证了精准识别靶点人群的重要性。这些数据提示，在临床实践中，对于EGFR TKI耐药患者，当组织样本充足时，应优先考虑FISH检测；若使用NGS进行多基因筛查，需关注其检测阈值和局限性，对于NGS阴性但临床高度怀疑MET扩增的病例，可考虑使用FISH进行复核。
疾病进展模式：双靶联合延缓新发转移
对疾病进展模式的分析有助于理解治疗失败的原因并指导后续治疗策略。2025 ESMO Asia大会公布了SACHI研究对发生影像学进展的患者的模式分析。
结果显示[8]，在化疗组，以新发病灶出现为首次进展模式的比例为32.4%，而在Savo-Osi组（包含交叉治疗患者）中，这一比例降至22.5%。更为重要的是，无论进展模式如何（靶病灶进展、非靶病灶进展或新发病灶），Savo-Osi组的中位至进展时间均长于化疗组，尤其在延缓新发脑转移（6.9个月 vs. 2.8个月）和肺内新转移灶（6.9个月 vs. 3.1个月）方面。
这表明，赛沃替尼联合奥希替尼的双重通路抑制，不仅有效控制了已有病灶，更在延缓或预防新发远处转移（尤其是中枢神经系统转移）方面发挥了积极作用。
安全性概况
Savo-Osi联合方案的安全性特征与既往研究报道一致，未发现新的安全性信号。在SACHI研究中，两组≥3级治疗期间不良事件（TEAE）的发生率均为57%。Savo-Osi组常见的任何级别不良事件包括白细胞计数下降、恶心、呕吐、贫血、外周性水肿等，多数为可控的1-2级事件。导致任一研究药物停药的治疗相关不良事件（TRAE）发生率在Savo-Osi组为6%，与化疗组（8%）相当[5]。整体而言，该联合治疗方案展现了可管理的安全性谱。
图5 安全性分析
结论与展望
SACHI III期研究及其后续分析，为EGFR突变NSCLC靶向治疗后出现MET扩增这一耐药亚型的治疗提供了重要的高级别循证证据。研究结果显示，与含铂双药化疗相比，赛沃替尼联合奥希替尼在这一患者群体中显著延长了无进展生存期，提高了客观缓解率，并在患者报告结局方面显示出具有临床意义的改善。此外，该联合方案在延缓新发病灶尤其是脑转移的发生方面也观察到积极信号。安全性数据显示，联合治疗的不良反应可管理，与已知安全性特征一致。
本研究也存在一定的局限性。首先，总生存期数据尚不成熟，且化疗组有较高比例的患者在疾病进展后接受了后续MET抑制剂治疗（包括交叉至联合治疗组），这可能对最终OS结果的解读造成影响。其次，研究入组患者均经中心实验室FISH检测确认MET扩增，这一严格的标准可能限制了结果向临床实践中通过不同方法（如NGS）检测人群的外推性。此外，研究未纳入体能状态较差或存在严重合并症的患者，因此在更广泛人群中的安全性与疗效仍需进一步观察。
基于现有证据，赛沃替尼联合奥希替尼为EGFR TKI治疗进展后伴有MET扩增的晚期非鳞状NSCLC患者提供了一种有效的治疗选择。未来，进一步探索更优化的MET检测策略（如不同检测平台的标准化与互补）、明确该方案对总生存期的最终影响、以及探索其在更前线治疗或与其他治疗模式联合的潜力，将是值得关注的研究方向。总之，SACHI研究为针对此类耐药机制的精准治疗奠定了坚实的循证基础，后续研究将有助于进一步明确其临床定位并优化治疗策略。
参考文献：
[1] Zheng Q, et al. NGS and FISH for MET amplification detection in EGFR TKI resistant non-small cell lung cancer (NSCLC) patients: A prospective, multicenter study in China. Lung Cancer. 2024 Aug;194:107897.
[2] Ahn M J, et al. EP08.02-140 MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(9): S469-S470.
[3] Wu YL, et al. Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification and acquired resistance to previous EGFR inhibitor (INSIGHT study): an open-label, phase 1b/2, multicentre, randomised trial. Lancet Respir Med. 2020;8(11):1132-1143.
[4] Wu YL, et al. Tepotinib plus osimertinib in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer with MET amplification following progression on first-line osimertinib (INSIGHT 2): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024;25(8):989-1002.
[5] Lu S, et al. Savolitinib (Savo) combined with osimertinib (osi) versus chemotherapy (chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplification (METamp) advanced NSCLC after disease progression (PD) on EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI): Results from a randomized phase 3 SACHI study. 2025 ASCO. LBA8505.
[6] Yu YF. et al. Patient-relevant outcomes (PROs) from SACHI: A phase 3 trial of savolitinib (Savo) plus osimertinib (Osi) versus chemotherapy (Chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplified (METamp) advanced NSCLC after progression on EGFR-TKIs. 2025 ESMO Ssia. 984P.
[7] Sun LH. et al. Analysis of MET amplification (METamp) with FISH and NGS method in SACHI trial. 2025 ESMO Ssia. 988P.
[8] Yang HY. et al. Progression pattern in patients (pts) with EGFR-mutant (EGFRm), MET-amplified (METamp) advanced NSCLC treated with savolitinib (savo) plus osimertinib (osi). 2025 ESMO Ssia. 1002P.
审批编号：CN-173881 有效期至：2026-03-05
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