赛沃替尼联合奥希替尼为EGFR-TKI耐药后MET扩增NSCLC提供新治疗策略。

表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的驱动基因变异，其靶向药物的迭代显著改善了患者预后。然而，耐药问题依然突出，其中约20%-24%的患者在EGFR-TKI治疗后出现MET基因扩增[1，2]。这类患者预后较差，传统化疗的中位无进展生存期（PFS）仅为4个月左右[3，4]，存在明确的未满足治疗需求。理论上，同时抑制EGFR与MET信号通路是克服此类耐药的有力策略，但其临床价值亟需Ⅲ期随机对照研究的验证。

2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，由陆舜教授牵头在中国开展的III期SACHI研究（NCT05015608）公布了其阳性结果。该研究评估了高选择性MET-TKI赛沃替尼联合第三代EGFR-TKI奥希替尼[5]，在EGFR突变合并MET扩增的晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。

SACHI研究核心设计与主要疗效结果

SACHI研究是一项在中国68家中心开展的随机、开放标签、多中心III期临床试验。研究入组了经一线EGFR TKI（包括一/二代或三代TKI）治疗进展、并经中心实验室荧光原位杂交（FISH）确认为MET扩增的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者。患者按1:1随机分配至赛沃替尼联合奥希替尼组或含铂双药化疗组（培美曲塞联合铂类）。研究采用分层检验策略，主要终点为研究者评估的PFS[5]。

疗效结果：

截至2024年8月30日，研究共纳入211例患者（Savo-Osi组106例，化疗组105例），中位随访时间约为16.5个月（ITT人群）。

主要终点（研究者评估PFS）

  • 在一/二代EGFR-TKI经治亚组（n=137）：Savo-Osi组中位PFS为9.8个月，显著优于化疗组的5.4个月（HR=0.34，95% CI 0.21–0.56，P<0.0001），达到预设的统计学显著性。

  • 在总ITT人群中： Savo-Osi组中位PFS为8.2个月，化疗组为4.5个月（HR=0.34，95% CI 0.23–0.49，P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低66%。

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图1 研究者评估PFS

关键亚组分析

  • 三代EGFR-TKI经治亚组： Savo-Osi组（n=37）中位PFS为6.9个月，化疗组（n=37）为3.0个月（HR=0.32，P<0.0001）[5]，表明该方案对奥希替尼耐药后MET扩增同样有效。

  • 基线脑转移亚组：无论患者基线是否存在脑转移，Savo-Osi组均显示出PFS获益（有脑转移：HR=0.40；无脑转移：HR=0.30）。

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图2 第三代EGFR-TKI经治患者的PFS

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图3 基于有无脑转移分层的PFS

次要疗效终点

  • 客观缓解率（ORR）：Savo-Osi组为58%，化疗组为34%（OR=2.74，P=0.0004）。

  • 疾病控制率（DCR）：Savo-Osi组为89%，化疗组为67%（OR=3.98，P=0.0001）。

  • 缓解持续时间（DoR）：Savo-Osi组中位DoR为8.4个月，化疗组为3.2个月。

  • 总生存期（OS）：数据尚不成熟（成熟度40%）。早期分析显示Savo-Osi组中位OS为22.9个月，化疗组为17.7个月（HR=0.84，95% CI 0.55–1.29）。需注意，化疗组中有52%的患者在进展后接受了后续MET抑制剂治疗（含45例交叉至Savo-Osi组），这可能影响OS的最终解读。

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图4 研究者评估ITT人群肿瘤反应

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图5 OS结果分析

安全性

联合治疗方案的耐受性总体良好，未发现新的安全性信号。两组≥3级治疗期间不良事件的发生率均为57%，赛沃替尼联合奥希替尼组常见的AE为白细胞减少症、恶心与呕吐等。

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图6 安全性分析

患者报告结局、MET检测与疾病进展模式的探索性分析

在2025年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（2025 ESMO Asia）上，SACHI研究进一步公布了多项探索性分析结果，从多个维度丰富了对此联合方案临床价值的理解。

患者报告结局（PROs）数据显示[6]，至第18周时，联合治疗组在整体健康状况及多项功能与症状维度上达到“改善或稳定”状态的患者比例均高于化疗组。至生活质量恶化时间（TTD）的分析也倾向于联合治疗组。这些PRO数据与观察到的PFS和肿瘤缓解获益一致，表明该联合方案在延长疾病控制时间的同时，也改善了患者治疗期间的生活质量。

在MET扩增检测方面的事后分析显示[7]，组织二代测序（NGS）对于高水平MET扩增（FISH GCN ≥10）具有较好的识别能力，但对中低水平扩增可能存在漏检风险。这一结果强调了在临床实践中根据样本条件和临床怀疑，合理选择及联用FISH与NGS等检测方法的重要性。

对疾病进展模式的分析发现[8]，联合治疗组以新发病灶为首次进展模式的比例低于化疗组，且在延缓新发脑转移和肺内新转移灶方面展现出优势，提示双重通路抑制在控制已有病灶和预防新发远处转移方面具有积极作用。

研究局限性

尽管SACHI研究取得了阳性结果，但仍存在一定局限性，在解读和应用其结果时需予以考虑：

  • 总生存数据尚未成熟：目前OS数据仅为中期分析结果，成熟度仅40%，且化疗组的高交叉率（至联合治疗组）可能稀释了联合方案的真实OS获益，最终OS结论需等待更长时间的随访。

  • 严格的入组检测标准：研究要求所有患者经中心实验室FISH确认MET扩增，这一严格标准可能限制了其结果外推到临床中通过不同平台或方法（如NGS单独）检测人群的普适性。

  • 人群选择偏倚：研究排除了ECOG PS≥2或有严重合并症的患者，因此在体力状态更差或伴随疾病更复杂的真实世界人群中的疗效与安全性仍需进一步观察。

  • 检测方法的临床转化挑战：探索性分析揭示了NGS检测MET扩增的局限性，这提示未来临床广泛应用该方案时，需要建立并优化更可靠、可及且标准化的MET检测流程。

结论与展望

SACHI III期研究在ASCO大会上公布的阳性结果及其在ESMO Asia上披露的深入分析，共同为EGFR TKI治疗进展后伴MET扩增的晚期NSCLC患者提供了高级别循证医学证据。研究表明，赛沃替尼联合奥希替尼的双靶向治疗方案，相比传统化疗，能带来显著的PFS延长、更高的肿瘤缓解率、生活质量的改善，并在延缓新发转移方面显示潜力。未来，进一步优化MET检测策略、确认总生存获益、以及探索该方案在前线治疗或与其他疗法联合中的应用，将是重要的研究方向。

参考文献：

[1] Zheng Q, et al. NGS and FISH for MET amplification detection in EGFR TKI resistant non-small cell lung cancer (NSCLC) patients: A prospective, multicenter study in China. Lung Cancer. 2024 Aug;194:107897.

[2] Ahn M J, et al. EP08.02-140 MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(9): S469-S470.

[3] Wu YL, et al. Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification and acquired resistance to previous EGFR inhibitor (INSIGHT study): an open-label, phase 1b/2, multicentre, randomised trial. Lancet Respir Med. 2020;8(11):1132-1143.

[4] Wu YL, et al. Tepotinib plus osimertinib in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer with MET amplification following progression on first-line osimertinib (INSIGHT 2): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024;25(8):989-1002.

[5] Lu S, et al. Savolitinib (Savo) combined with osimertinib (osi) versus chemotherapy (chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplification (METamp) advanced NSCLC after disease progression (PD) on EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI): Results from a randomized phase 3 SACHI study. 2025 ASCO. LBA8505.

[6] Yu YF. et al. Patient-relevant outcomes (PROs) from SACHI: A phase 3 trial of savolitinib (Savo) plus osimertinib (Osi) versus chemotherapy (Chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplified (METamp) advanced NSCLC after progression on EGFR-TKIs. 2025 ESMO Asia. 984P.

[7] Sun LH. et al. Analysis of MET amplification (METamp) with FISH and NGS method in SACHI trial. 2025 ESMO Asia. 988P.

[8] Yang HY. et al. Progression pattern in patients (pts) with EGFR-mutant (EGFRm), MET-amplified (METamp) advanced NSCLC treated with savolitinib (savo) plus osimertinib (osi). 2025 ESMO Asia. 1002P.

审批编号：CN-173880 有效期至：2026-03-16

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