撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

肠道微生物群是免疫系统和宿主代谢的重要调节因素，其在怀孕期间会发生显著变化。肠道微生物群会影响怀孕期间期母体的代谢重编程，并有助于胎盘血管化。母体的肠道微生物失调与胃肠道疾病及妊娠并发症（包括流产、早产、低出生体重和子痫前期）有关，。

怀孕与免疫系统的巨大变化有关，这些变化有助于母体对半同种异体的胎儿的免疫耐受，部分是通过母体的调节性 T 细胞（Treg）实现的，这种细胞能抑制针对胎儿抗原的免疫激活。

母胎免疫耐受性受到破坏可能导致流产、早产等妊娠并发症。然而，肠道微生物群在调控母胎免疫耐受方面的作用仍不明确。肠道微生物群到多种母体因素的显著影响，包括抗生素的使用和饮食。母体对发育中的胎儿的免疫反应是否以及如何受到肠道微生物的影响，目前仍知之甚少。

2025 年 12 月 17 日，威尔·康奈尔医学院Melody Y. Zeng团队在国际大奖学术期刊Cell上发表了题为：Gut microbiota promotes immune tolerance at the maternal-fetal interface 的研究论文。

该研究首次系统性阐明了肠道微生物如何通过“肠道-胎盘免疫信号轴”促进母胎免疫耐受，从而防止流产。这项研究不仅解释了为什么肠道健康与妊娠结局密切相关，还为预防流产提供了新思路。

打开网易新闻 查看精彩图片

怀孕期间，肠道悄悄发生变化

在这项新研究中，研究团队首先观察到，怀孕小鼠的肠道通透性会随着孕周增加而逐渐升高。这意味着肠道内的物质更容易进入血液循环。同时，肠道微生物组成也发生动态变化，某些肠道细菌（例如拟杆菌科和梭菌目）数量增加。

更重要的是，在无菌小鼠或抗生素处理的小鼠中，自然流产率显著上升。这表明，肠道微生物的缺失或紊乱，会直接威胁妊娠成功。

为何肠道微生物缺失会导致流产？

通过精细的免疫细胞分析，研究团队发现，缺失肠道微生物的小鼠母胎界面（maternal-fetal interface，MFI）出现严重免疫失衡：

  • IFN-γ+ T细胞过多：这类细胞通常参与抗病原体免疫，但过度激活会攻击胎儿组织；

  • IL-17A+ T细胞减少：适量 IL-17 有利于胎盘形成，而过少会破坏免疫平衡；

  • 调节性 T 细胞功能异常：特别是 RORγt+ 调节性 T 细胞显著减少。

当研究人员特异性清除小鼠体内的 IFN-γ 后，流产率显著下降，证实了 IFN-γ 过量是导致自然流畅的关键因素。

微生物如何远程调控母胎免疫？

那么，肠道中的微生物是如何影响远在子宫内的免疫反应呢？该研究揭示了两条关键途径——

1、髓源性抑制细胞：抑制 IFN-γ 的“刹车系统”。髓源性抑制细胞（MDSC）是一类具有免疫抑制功能的细胞。在正常怀孕小鼠的胎盘中，MDSC 大量存在，能有效抑制 T 细胞产生 IFN-γ。而在无菌小鼠中，MDSC 数量减少且功能异常，失去了对 IFN-γ 的控制能力。

而这些 MDSC 需要通过微生物信号（例如 TLR 受体和 MyD88 通路）来激活其免疫抑制功能。这意味着微生物不仅是 MDSC 的“招募信号”，还是其功能的“启动钥匙”。

2、RORγt+ 调节性 T 细胞：肠道来源的“和平使者”。研究团队还发现了一群特殊的调节性 T 细胞（Treg）——表达 RORγt 的 Treg，它们在子宫中随着孕周增加而增多，但在无菌小鼠中几乎消失。这些细胞能有效抑制 IL-17A+ T 细胞的过度激活。

研究团队进一步证实，部分子宫内的 RORγt+ Treg 竟来自肠道，它们就像从肠道派往子宫的“和平使者”，帮助维持局部免疫平衡。

色氨酸代谢物：微生物的信使分子

如果微生物是通过某些可溶性因子发挥作用，那这些因子是什么？代谢组学分析给出了答案：色氨酸代谢物。

在正常怀孕小鼠的血浆和羊水中，色氨酸及其代谢产物（特别是吲哚类物质）含量丰富。这些物质能激活芳香烃受体（AhR），进而促进 RORγt+ Treg 的分化和 MDSC 的功能成熟。而在无菌小鼠中，这些代谢物水平显著降低。

当给无菌小鼠口服吲哚-3-甲醇（I3C，一种 AhR 激动剂）后，流产率恢复正常，子宫内免疫平衡得以重建。更直接的是，单独给小鼠补充能够代谢色氨酸的鼠李糖乳杆菌，也能产生类似保护效果。

人类研究的印证：从实验室到临床

这项研究不仅停留在小鼠模型上，研究团队进一步分析了公开的人类数据集，发现在复发性流产患者的子宫内膜中：MDSC 数量减少且功能异常、RORγt+ Treg 比例下降、色氨酸代谢物水平显著降低。

这些发现与小鼠实验结果高度一致，说明这条“肠道-胎盘免疫信号轴”在人类怀孕中同样重要。

打开网易新闻 查看精彩图片

这项研究首次全面揭示了肠道微生物通过色氨酸代谢物-AhR 信号轴，远程调控母胎界面免疫平衡的机制。它不仅解释了为什么肠道健康与妊娠结局密切相关，还为预防流产提供了新思路。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01318-2