Nat Commun丨NRF1介导的固有免疫反应驱动炎性衰老的作用与机制|免疫反应|免疫性疾病|干扰素|炎性衰老|炎症|细胞|表型

衰老相关分泌表型（SASP）和机体衰老互为因果：衰老细胞和组织的SASP表达显著增加，而SASP的升高则会引发和加剧衰老表型。其中慢性、低级别的长期无菌性炎症则会引发炎性衰老（inflammaging）。固有免疫应答紊乱与炎性衰老密切相关。目前研究主要聚焦在免疫识别受体激活引起的下游信号转导机制，但是关于下游信号分子本身的精准转录调控机制及其在衰老中的关键作用一直未被系统阐明。

近日，南开大学生命科学学院/药物化学生物学全国重点实验室朱玉山教授和李艳君副教授在Nature Communications上发表了题为

NRF1-mediated innate immune response drives inflammaging

的研究论文。该研究团队发现，核呼吸因子1NRF1通过转录调控固有免疫反应关键调控蛋白TBK1IRF3的表达，在炎性衰老进程中发挥了关键作用，阻断NRF1的表达可以有效缓解小鼠的多器官炎性衰老表型

首先通过分析人类基因型组织表达（GTEx）数据库及小鼠组织基因表达数据库发现，NRF1（Nrf1）的表达水平与经典衰老标志物CDKN1A（Cdkn1a）及IL6（Il6）在心脏、肝脏、肾脏等多个组织中呈显著正相关。进一步实验表明，敲低原代MEF细胞中NRF1的表达可有效延缓细胞衰老，具体表现为降低周期蛋白P53、P21和P16的表达，抑制β半乳糖苷酶的活性，以及Il6和Cxcl1等炎症因子的产生。通过RNA-seq与ChIP-seq数据分析，研究者发现NRF1能直接转录结合到Tbk1与Irf3的启动子上，并同步激活二者的转录表达，进而活化cGAS-STING信号通路，促进IFNB1和IFNA4等Ⅰ型干扰素及其下游ISGs的产生，最终加剧SASP的形成并驱动细胞发生炎性衰老。机制研究发现衰老相关的DNA损伤可激活激酶ATM，进而使NRF1 发生磷酸化，并促进NRF1对TBK1/IRF3的转录激活，形成“ATM–NRF1–TBK1/IRF3–Ⅰ型干扰素”这一驱动炎性衰老的正反馈通路。在动物模型中，利用AAV9载体敲低老年小鼠中NRF1表达水平，显著抑制老年小鼠多个器官中固有免疫的激活和炎症因子的分泌，进而改善了老年小鼠全身性的慢性炎症，抑制机体器官的发生衰老。

NRF1调控固有免疫反应驱动炎性衰老的模式图

该研究首次揭示了独立于NRF1调控线粒体生物发生的功能，通过直接转录调控了固有疫应答的关键因子，并阐释了NRF1为连接DNA损伤、固有免疫与炎性衰老的关键转录枢纽。这一发现不仅为理解衰老的免疫代谢调控机制提供了新视角，也为未来开发靶向炎性衰老及相关疾病的创新药物奠定了重要的理论基础与潜在靶点。