葡萄膜炎是全球范围内重要的致盲性眼病之一，尤其好发于青壮年。患者不仅表现为眼红、眼痛、视力下降，还常伴有银屑病、关节炎等全身免疫异常。目前临床主要依赖糖皮质激素和免疫抑制剂控制炎症，但长期使用会引发免疫力下降等副作用。因此，深入解析葡萄膜炎的发病机制，寻找精准治疗靶点，成为眼科领域亟待解决的关键问题。
近日，首都医科大学附属北京同仁医院 、北京市眼科研究所侯胜平教授团队在Science Advances杂志发表了题为：Apolipoprotein E drives microglia activation in the development of autoimmune uveitis through up-regulation of peptidyl prolyl isomerase F的研究，揭示载脂蛋白E（APOE）在葡萄膜炎发生发展中的关键作用，为开发新疗法提供了潜在靶点。
视网膜作为中枢神经系统的一部分，其内常驻的免疫细胞——小胶质细胞，在生理状态下负责维持组织稳态；而在病理状态下，它可能被异常激活，转化为促炎表型，释放大量炎症因子，破坏血-视网膜屏障，并招募外周免疫细胞浸润，最终加剧炎症反应。此前研究已证实，清除小胶质细胞可显著缓解葡萄膜炎，提示其在疾病进程中发挥关键作用。
APOE是一种多功能蛋白，既往研究多聚焦于其在脂质代谢和阿尔茨海默病中的作用，近年也有研究揭示其与青光眼的密切关联。然而，作为兼具脂质代谢、炎症调控和线粒体功能等多种功能的关键分子，APOE在葡萄膜炎中的作用尚不明确。依托首都医科大学附属北京同仁医院丰富的临床资源，侯胜平教授团队通过对Vogt- Koyanagi -Harada综合征（VKH，一类常见葡萄膜炎）患者外周血单个核细胞（PBMCs）进行转录组分析，发现APOE表达显著上调。进一步在实验性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）小鼠模型中，通过单细胞RNA测序技术，也观察到小胶质细胞中APOE的表达 提升 。
为验证APOE在葡萄膜炎中的功能，研究团队 采用 了APOE基因敲除小鼠模型，并利用腺病毒载体 敲降 APOE表达。结果显示，APOE 敲降 显著降低了葡萄膜炎的严重程度。进一 步的Western blot和流式细胞分析表明，视网膜及小胶质细胞中炎症因子水平也明显下降。在体外实验中，通过慢病毒 沉默 小胶质细胞APOE表达，同样抑制了其炎症反应。随后的蛋白质组学分析提示，APOE可能通过活性氧（ROS）信号通路发挥作用，其中关键调控分子为肽酰脯氨酰异构酶F（PPIF）——一种位于线粒体、调控线粒体通透性转换孔（ mPTP ）的关键蛋白。值得注意的是，团队在VKH患者PBMCs的转录组数据中也检测到PPIF的高表达。后续功能实验表明，在 沉默 APO的细胞中回补PPIF，可恢复因APOE 功能缺失 而抑制的 iNOS 及ROS水平。此外，通过Seahorse能量代谢分析发现，APOE通过PPIF影响小胶质细胞的ATP耦合效率并促进质子渗漏，间接调控ROS生成。这些结果说明，APOE通过上调PPIF表达，影响线粒体功能，促进ROS产生，从而激活小胶质细胞，驱动葡萄膜炎进展 。
该研究不仅揭示了葡萄膜炎中APOE–PPIF–ROS这一新的免疫调控轴，也为未来药物研发提供了新方向：针对APOE/PPIF通路的小分子抑制剂或抗体药物，有望实现更精准的免疫调控，减少全身副作用 。对该分子的检测也 有助于高风险人群的早期识别与干预。
北京同仁医院、 北京市眼科研究所 侯胜平教授、雷 峰阳 教授 为 通讯作者 ，首都医科大学 附属北京同仁医院博士生 曾书昊、王亚鲲 为 第一作者 。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb3991
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