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奥瑞利珠单抗如何引领MS靶向治疗新篇章？

多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统的慢性炎症性脱髓鞘疾病，常导致严重的神经功能障碍。近年来，随着对MS病理机制的深入理解，靶向B细胞的治疗策略逐渐成为研究热点。奥瑞利珠单抗作为一种选择性靶向CD20+B细胞的重组人源化单抗，在MS治疗中展现出显著的疗效和良好的安全性。基于此，医学界特邀中山大学附属第三医院王玉鸽教授全面剖析奥瑞利珠单抗的作用机制及其在MS治疗中的临床应用前景。

超越单一机制：奥瑞利珠单抗协同触发MS患者多重免疫清除路径

首先，王玉鸽教授指出，奥瑞利珠单抗能够特异性靶向表达CD20的B细胞，并通过与CD20细胞外结构域的特异表位结合发挥治疗作用。CD20蛋白在B细胞发育过程中扮演关键角色，其表达涵盖祖B细胞、前B细胞、过渡B细胞、初始B细胞、记忆B细胞以及浆母细胞等多个发育阶段[1]。奥瑞利珠单抗通过与这些细胞表面的CD20结合，启动多种生物学机制以耗竭CD20+B细胞。具体作用机制主要包括以下几个方面[2,3]：

  • 补体依赖性细胞毒性（CDC）：奥瑞利珠单抗与CD20结合后能够激活补体系统，形成膜攻击复合物（MAC），直接导致靶细胞裂解；

  • 抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）：自然杀伤细胞（NK细胞）等效应细胞通过识别B细胞表面CD20结合的奥瑞利珠单抗，诱导免疫突触形成并释放细胞毒性颗粒，进而介导B细胞裂解与死亡；

  • 抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）：巨噬细胞等专职吞噬细胞借助其表面表达的Fcγ受体（FcγR）识别奥瑞利珠单抗的Fc段，进而吞噬并降解被抗体标记的B细胞；

  • 直接诱导细胞凋亡：奥瑞利珠单抗还可通过交联B细胞表面的CD20分子，激活胞内凋亡信号通路，从而直接引发B细胞程序性死亡。

从机制到临床：奥瑞利珠单抗在MS治疗中的多维优势

奥瑞利珠单抗在RMS中的临床研究

王玉鸽教授继续分享到， 在复发型多发性硬化（RMS）患者中，奥瑞利珠单抗开展了名为OPERA I与OPERA II的两项大型3期临床试验[4]。这两项研究均采用随机、双盲、双模拟、平行分组设计，旨在比较奥瑞利珠单抗与干扰素β-1a（IFN β-1a）在RMS患者中的疗效与安全性。研究共纳入超过1600例RMS患者，并按1:1比例随机分配接受奥瑞利珠单抗（600mg，每24周一次）或IFN β-1a（44μg，每周三次）治疗。主要终点包括年复发率（ARR）、T1加权钆增强（Gd⁺）病灶数量以及T2病灶数量等。

结果显示，治疗96周后，奥瑞利珠单抗组在降低ARR方面显著优于IFN β-1a组。其中，OPERA I研究中奥瑞利珠单抗组的ARR较对照组降低46%，OPERA II研究中则降低47%。此外，奥瑞利珠单抗在减少Gd⁺病灶数量及T2病灶数量方面亦表现出显著优势。

奥瑞利珠单抗在PPMS中的临床研究

除了RMS之外，奥瑞利珠单抗亦在原发进展型多发性硬化（PPMS）患者中开展了一项名为ORATORIO的多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期临床研究[5]。该研究共纳入732例PPMS患者，并按2:1的比例随机分配至奥瑞利珠单抗组（600mg，每24周一次）或安慰剂组。研究结果显示，奥瑞利珠单抗在PPMS患者中同样具有显著疗效。与安慰剂相比，奥瑞利珠单抗治疗可显著降低患者的ARR，减少T2病灶数量，并有效延缓残疾进展。此外，该治疗在改善患者生活质量方面也呈现出积极趋势。

奥瑞利珠单抗的起效速度和疗效持续时间

奥瑞利珠单抗在治疗MS中表现出起效迅速、疗效持久的特点。研究显示，治疗首日即可见B细胞耗竭95%以上，治疗2周几乎完全耗竭。同时，奥瑞利珠单抗治疗4周即可见MRI活动显著降低，新发T1 Gd+病灶数量和新发/扩大T2病灶数量均明显减少[6]。这些结果表明，奥瑞利珠单抗能够快速有效地控制MS的病情进展。在疗效持续时间方面，奥瑞利珠单抗也表现出良好的稳定性。长期随访研究显示，奥瑞利珠单抗治疗能够持续降低MS患者的ARR和病灶数量，延缓残疾进展，并改善患者的生活质量。

奥瑞利珠单抗的安全性和耐受性

奥瑞利珠单抗在临床研究中展现出良好的安全性特征，其严重不良事件及导致停药的不良事件发生率与对照药物相当。常见不良事件主要包括输液相关反应、鼻咽炎、上呼吸道感染及头痛等，且多数为轻至中度，可通过预处理和缓慢输注等措施降低风险[7]。

此外，针对育龄期女性及老年患者这两个特殊人群，奥瑞利珠单抗的临床应用亦得到了充分研究与验证。育龄期女性作为MS的高发群体，其妊娠期用药安全性备受关注。研究表明，与未经治疗的MS患者及普通人群相比，奥瑞利珠单抗不增加不良妊娠结局或新生儿风险。IV期MINORE研究证实，无论妊娠前或妊娠期间暴露于该药物，均未引起新生儿B细胞耗竭，且脐带血中药物浓度极低[8]；IV期SOPRANINO研究进一步显示，哺乳期间用药后母乳中药量可忽略不计，新生儿B细胞水平维持正常[8]。基于以上证据，欧盟已更改说明书为奥瑞利珠单抗末次治疗后4个月即可计划妊娠，增强对围妊娠期的保护力。在老年MS患者（≥50岁）中，考虑到其生理与免疫功能减退可能影响药物反应，研究显示奥瑞利珠单抗作为高效疾病修正治疗（DMT）之一，并未显著增加不良事件风险，且在该人群中表现出良好疗效与安全性，为老年患者提供了可靠的治疗选择[9]。

小结

综上所述，王玉鸽教授总结到，奥瑞利珠单抗作为高选择性抗CD20单抗，通过多重机制高效清除B细胞，在MS治疗中展现出快速、强效且持久的临床优势。其在RMS和PPMS的Ⅲ期研究中均证实能显著降低复发、延缓残疾进展，并具有起效迅速、疗效持久的特征。安全性方面整体良好，在特殊人群中也积累了可靠证据。展望未来，随着临床经验的积累和研究的深入，奥瑞利珠单抗有望为更广泛的MS患者提供个体化治疗选择，推动疾病管理向更精准、更长效的方向发展，最终改善患者长期预后。

调研问题

参考文献：

[1] Kieseier BC. The mechanism of action of interferon-β in relapsing multiple sclerosis. CNS Drugs. 2011 Jun 1;25(6):491-502.

[2] Lisak R P, Nedelkoska L, Benjamins J A, et al. B cells from patients with multiple sclerosis induce cell death via apoptosis in neurons in vitro[J]. Journal of Neuroimmunology, 2017,309:88-99.

[3] Magliozzi R, Howell OW, Reeves C, et al. A Gradient of neuronal loss and meningeal inflammation in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2010 Oct;68(4):477-93.

[4] Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017 Jan 19;376(3):221-234.

[5] MS Weber, et al. The Patient Impact of 10 Years of Ocrelizumab Treatment in Multiple Sclerosis: Long-Term Data from the Phase III OPERA and ORATORIO Studies. ECTRIMS 2023.

[6] Revie L, Jürjens A, Eveslage M, et al. Suboptimal B-cell depletion is associated with progression independent of relapse activity in multiple sclerosis patients treated with ocrelizumab. Mult Scler. 2025 Jun;31(7):813-820.

[7] Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017 Jan 19;376(3):221-234.

[8] Riley Bove, et al. Placental and Breastmilk Transfer of Ocrelizumab from Women with Multiple Sclerosis to Infants and the Potential Impact on B-Cell Levels: Primary Analysis of the Prospective, Multicenter, Open-label, Phase IV Studies MINORE and SOPRANINO. AAN 2025

[9] van der Walt A, Strijbis EMM, Bridge F, et al. Advancing multiple sclerosis management in older adults. Nat Rev Neurol. 2025 Aug;21(8):432-448.

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