随着年龄增长，肝脏会逐渐出现脂质沉积、慢性炎症加剧、细胞死亡增加等衰老特征。尽管运动被证实可有效延缓肝脏衰老，但其背后的分子机制尚未完全阐明。
近日，上海体育大学肖卫华教授团队在衰老研究领域期刊 Aging Cell 上发表了题为
β-Hydroxybutyrate Acts as an Exercise Mimetic to Protect the Aging Liver的研究论文。该研究揭示了有氧运动通过诱导产生核心保护介质β-羟基丁酸（β-HB，并经由巨噬细胞肝细胞对话机制，调控cGAS-STING信号通路，从而延缓肝脏衰老的分子级联机制
为系统性解析运动与 β-HB 在肝脏衰老中的作用，研究团队构建了多层次实验体系：在动物层面，采用自然衰老小鼠模型，设置年轻对照组、老年对照组、老年运动干预组、老年安慰剂组及老年 β-HB 干预组，其中运动组接受为期 16 周的有氧跑台训练， β-HB 干预组则通过腹腔注射外源性 β-HB 模拟运动诱导的内源性酮体升高；在细胞层面，建立了 D- 半乳糖诱导的肝细胞与巨噬细胞衰老模型，并通过条件培养基共培养模拟细胞间对话；在机制验证上，进一步使用 STING 特异性激动剂 DMXAA 和抑制剂 C-176 ，在细胞模型中明确了 β-HB 对该通路的调控作用；最后，通过分析公共基因表达数据集，发现人类衰老肝脏中 STING 表达同样显著上调，从而将动物实验发现与人类生理相联系，增强了研究的转化潜力。
研究揭示，在衰老肝脏中，线粒体动态失衡导致线粒体 DNA 释放至胞质，激活 cGAS-STING 信号通路，驱动肝脏巨噬细胞向促炎 M1 型极化，最终引发肝细胞脂质沉积和 PANoptosis 等衰老表型。而有氧运动能显著提升血液中 β-HB 的水平。这种由运动诱导产生的酮体，不仅是能量物质，更扮演着关键信号分子的角色： β-HB 通过靶向抑制巨噬细胞的 cGAS-STING 通路，促进其向抗炎 M2 型转化，从而间接改善肝细胞功能，减轻肝脏衰老相关病理改变。
值得关注的是，外源性补充 β-HB 能够有效模拟有氧运动诱导的内源性生酮作用，在衰 老小鼠中同样实现恢复线粒体稳态、减轻肝脏炎症和细胞死亡的保护效果，从而确立了 β-HB 作为一种 “ 运动模拟物 ” 的地位。
β- 羟基丁酸 (β-HB) 作为运动模拟物保护衰老肝脏 的分子机制模式图
该研究不仅明确了 β-HB 作为运动模拟物在延缓肝脏衰老中的核心地位，还创新性地提出其通过靶向抑制先天免疫枢纽 STING 、调控巨噬细胞极化状态，进而间接保护肝细胞的跨细胞作用机制。这一发现为理解运动益处的分子机制提供了全新视角，也为开发靶向营养干预策略以促进健康老龄化提供了重要的理论与实验依据。
本研究由上海体育大学运动康复学专业二年级博士生 李珂 作为第一作者， 肖卫华教授 （通讯作者）指导完成。
原文链接：http://doi.org/10.1111/acel.70314
制版人：十一
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