Nat Immunol | 肿瘤内部的“叛徒”：CD207+树突状细胞如何帮助肿瘤逃避免疫攻击|t细胞|亚群|免疫性疾病|树突状细胞|肿瘤细胞

撰文 | Qi

树突状细胞因其表面树枝状的突起而得名，是专职的抗原呈递细胞。当它们捕获到病原体或异常细胞（如癌细胞）的碎片后，会迅速迁移到淋巴结，将这些“敌情”信息传递给T细胞，从而激活特异性的免疫攻击。传统上，根据发育起源和功能，树突状细胞主要分为两大类：浆细胞样树突状细胞（擅长产生大量I型干扰素，对抗病毒感染，但抗原呈递能力较弱）和髓系树突状细胞（包括cDC1、cDC2 和近年发现的cDC3，它们是启动T细胞免疫应答的“主力军” ）【1-3】。然而，在 “肿瘤微环境” 这个复杂生态里，树突状细胞的功能和状态会发生深刻改变，有些树突状细胞被肿瘤“驯化”，从免疫激活者转变为免疫抑制者，帮助肿瘤逃逸。

近年来，单细胞测序技术的发展，让人们能够以前所未有的精度窥视肿瘤微环境中每一个免疫细胞的基因表达谱。然而，不同研究对树突状细胞亚群的命名和界定五花八门，造成了领域内的混乱。肿瘤中到底有哪些树突状细胞？它们是固定的“兵种”，还是可以转换的“状态”？哪些在抗肿瘤主力军，哪些在助纣为虐？这些问题亟待一个全局性、标准化的答案。

近日，来自法国巴黎萨克雷大学的Charles-Antoine Dutertre团队等在Nature Immunology杂志上合作发表了一篇题为DC subsets and states unraveled across human juxtatumoral and malignant tissues的文章，他们通过整合来自40个数据集、13种不同肿瘤组织的scRNA-seq数据，构建了迄今为止最全面的人类树突状细胞图谱——DC-VERSE及其髓系亚群版本mDC-VERSE。这项跨国联合研究不仅系统性地定义了树突状细胞的主要亚群和功能状态，更发现了一个关键的“叛徒”细胞状态：CD207+ DCs，这群细胞与“坏”预后相关，且是一个可诱导的状态，主要由cDC2和cDC3在肿瘤微环境的诱导下获得。这些发现为理解肿瘤免疫抑制机制提供了全新视角，并为未来的免疫治疗策略提供了潜在的生物标志物和新靶点。

该团队收集了已发表的40个单细胞测序数据集，涵盖健康组织、癌旁组织和多种癌种（如肺癌、乳腺癌、肠癌等）的肿瘤组织。他们通过分器官 /组织整合、提取（树突状细胞数据）与再整合、聚类与鉴定等操作定义了10个主要的树突状细胞簇。为了更精细地解析与抗肿瘤免疫最相关的髓系树突状细胞，他们利用mDC-VERSE进行了深度挖掘，成功地将cDC2和cDC3区分开来，并发现了多个全新的功能状态，如高表达CD207（langerin）和CD1a 的 CD207+ DCs ，分别高表达淋巴毒素β、白细胞介素1β、干扰素刺激基因的 LTB DCs、IL1B DCs、ISG DCs 等。需要注意的是，必须严格区分“亚群”和“状态” ，亚群是由发育起源决定，具有特定的转录因子程序，如cDC1、cDC2、cDC3，它们之间通常不能相互转换，而状态则是细胞在特定环境信号刺激下获得的临时性功能配置，如激活、成熟、应激等。CCR7+ mDC是一个状态，CD207+ DC也是一个状态，它们可以由不同的亚群（如cDC2或cDC3）在肿瘤微环境诱导下获得。

通过对比癌旁组织和肿瘤组织，该团队发现了一个显著变化， CD207+ DCs在肿瘤中特异性扩增。进一步的元数据分析（整合多个独立研究结果）证实，在多种癌症类型中，CD207+ DCs的比例在肿瘤内均显著升高。使用空间转录组技术和多重免疫荧光显微镜对肺癌、乳腺癌组织进行分析发现，绝大多数免疫细胞（如T细胞、B细胞、其他DC）都聚集在肿瘤间质（肿瘤细胞周围的支撑组织）中，而CD207+ DCs却像“特工”一样，直接嵌入到肿瘤细胞巢内部。

为了验证计算分析的结果，该团队在多个层面进行了实验验证：首先，在8对匹配的癌旁和肺癌组织样本中，通过高维流式细胞术，直接在蛋白质水平证实了CD207+ CD1a+ DCs在肿瘤中的扩增。从肿瘤组织中分离出细胞进行体外刺激培养发现，与CD207-的cDC2/cDC3相比，CD207+ DCs产生关键细胞因子（如TNF, TGFβ, IL-6, IL-10）的能力显著受损。这意味着它们可能无法有效激活免疫反应，甚至可能释放错误的信号。通过分析接受免疫检查点抑制剂治疗的患者数据发现，肿瘤中CD207基因特征高表达的患者，总生存期显著更差。反之，cDC1和CCR7+ mDC基因特征则与更好的治疗反应和生存期相关。CD207+ DCs的数量与肿瘤内CD8+组织驻留记忆T细胞（一种与良好预后相关的T细胞）的数量呈负相关。也就是说，这种细胞越多，有益的杀伤性T细胞就越少。

这群细胞究竟从何而来？研究表明，CD207+ DCs的状态可以被转化生长因子-β 诱导。当在体外用TGF-β刺激正常的cDC2或cDC3时，它们会上调CD207及相关基因。这提示，肿瘤微环境中富含的TGF-β可能是塑造这一抑制性DC状态的关键因素。

综上，这项研究通过构建全球性的DC图谱 —— DC-VERSE和mDC-VERSE为领域提供了一套标准化的参考系，有助于未来研究的比较和整合，还明确了CD207+ DCs 的 “叛徒”身份以及新的治疗靶点。未来的挑战包括在更大规模的患者队列中验证这些发现，并深入探究CD207+ DCs抑制免疫的具体分子机制（例如，它们是否通过直接接触或分泌特定因子来抑制T细胞功能）。

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02337-x

制版人：十一

参考文献

1. Bourdely, P. et al. Transcriptional and functional analysis of CD1c+ human dendritic cells identifies a CD163+ subset priming CD8+CD103+ T cells.Immunity53, 335–352 (2020).

2. Dutertre, C.-A. et al. Single-cell analysis of human mononuclear phagocytes reveals subset-defining markers and identifies circulating inflammatory dendritic cells.Immunity51, 573–589 (2019).

3. Villani, A.-C. et al. Single-cell RNA-seq reveals new types of human blood dendritic cells, monocytes, and progenitors.Science356, eaah4573 (2017).

学术合作组织

（*排名不分先后）