聊砌块，说化学
环丁烷、、等已广泛应用于药物管线，但含硫四元环 —— 硫杂环丁烷化合物，却因合成瓶颈长期被忽视。本文介绍一种稳健且可规模化的合成平台，以易获取的硫杂环丁烷-3-酮和表硫氯醇为起始原料，成功制备出涵盖 S(II)、S(IV)、S(VI) 三种硫氧化态的多样化 3-取代和 3,3-二取代杂环丁烷构建块。
揭示了硫氧化态对化合物亲脂性、酸碱性的调控规律：
S(II) 类接近环丁烷，S(IV) 和 S(VI) 类极性更高、亲脂性更低
通过合成上市药物磺胺醋酰的杂环丁烷类似物验证了其药用价值
为现代药物发现提供了新工具。
关键词：硫杂环丁烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷
DIO:10.26434/chemrxiv-2025-scr74
硫杂环丁烷化合物的特殊性
已从实验室的 “潜力药效团” 迈入临床应用阶段，目前已有 1 款获批药物（Rilzabrutinib）、9 款临床候选药物、2 款工具化合物及 3 款 2024 年新披露先导化合物含氧化杂环丁烷。砌块化学已对氧杂环丁烷进行多次介绍，点击下图查看。
近十年来在药物发现中变得越来越流行，目前至少有七种已批准的药物含有氮杂环丁烷残基，数十种其他含氮杂环丁烷的生物活性分子正处于不同的临床试验阶段。点击下图查看对氮杂环丁烷的具体介绍。
硫杂环丁烷长期被药物研发忽视，但文献中存在多种具有生物活性的衍生物，如二肽甜味剂阿力甜、RORγt 反向激动剂、EZH2 抑制剂、FAP 抑制剂、杀虫剂等。
硫原子的低电负性和大尺寸使硫杂环丁烷应变更低，比氧杂环丁烷、氮杂环丁烷更稳定，不易发生开环反应。
硫原子可发生氧化还原反应，形成 S(II)、S(IV)、S(VI) 三种氧化态，有望通过调节氧化态精细调控化合物理化性质，成为 “三位一体” 的多样化工具。
之前介绍过一种光催化反应，经一步反应，氧代环丁烷中氧原子可转变为氮原子、硫原子等（O→S、O→N、O→C），用于药物后期官能化，简化复杂药物合成。
氧/氮杂环丁烷往期汇总
突破合成瓶颈：规模化构建多样化库
以两种易获取的起始原料 ——3-酮基硫杂环丁烷（可公斤级购买） 和表硫氯醇为核心，设计了多条高效合成路径，成功制备出 3-取代、3,3-二取代硫杂环丁烷衍生物，涵盖羧酸、胺、肼、醇、烷基卤、磺酰卤等多种功能类型，且实现硫氧化态的精准调控。
S(VI) 取代衍生物合成
以 3-酮基硫杂环丁烷为起点，经 NaBH4还原得醇，再用
mCPBA 氧化为 S(VI) 态砜。砜经甲磺酰化后，通过不同亲核取代反应，高效制备 N-甲基胺、肼、磺酰氯、磺酰氟等衍生物，关键步骤收率最高达 97%，合成路径高效且产物多样。
含氮硫杂环丁烷制备
以 3-酮基硫杂环丁烷为原料，通过还原胺化、与 Boc-肼反应分别制备 S(II) 态胺和肼；再以 S(II) 态胺为前体，经 NaIO4选择性氧化与脱保护，获得 S(IV) 态亚砜胺，解决了传统方法规模化难的问题。
S(IV/VI) 羧酸衍生物合成
以表硫氯醇为起始物，与氰化钾反应生成腈，经碱性水解得羧酸（可酯化）。通过调控
mCPBA 用量实现氧化态可控，1.1 eq得 S(IV) 态亚砜羧酸，过量得 S(VI) 态砜羧酸， 为极性可调的羧酸类构建块提供合成路径 。
羧基功能化转化
3-羧基硫杂环丁烷经 BH3还原为醇，mCPBA 氧化为砜醇。砜醇经甲磺酰化活化后，与卤离子亲核取代得溴化物、碘化物等烷基化试剂，还可与甲胺反应制备 N-甲基胺，验证了合成策略的通用性。
同源醇 / 胺合成
将3-羧基硫杂环丁烷转化为 Weinreb 酰胺，与格氏试剂反应生成酮中间体。以酮为基础，经还原得 S(II)、S(VI) 态次级醇，经胺化得同源胺，丰富硫杂环丁烷构建块的结构与功能多样性。
Wittig 反应同源化
3-酮基硫杂环丁烷与稳定叶立德经 Wittig 反应，生成 α,β-不饱和酯和丙烯腈。丙烯腈经还原、水解得硫杂环丁基乙酸，再氧化为 S(VI) 态砜羧酸；腈还可还原为胺并进一步氧化，获得 S(VI) 态胺类同源衍生物。
硫杂环丁基乙酸衍生
以硫杂环丁基乙酸为原料，经硼烷还原得醇，mCPBA 氧化为 S(VI) 态砜醇。砜醇通过亲核取代等反应，成功制备溴化物和磺酰氯，实现了羧酸类前体向不同功能基团的高效转化。
3,3-二取代硫杂环丁烷
针对3,3-二取代衍生物，以腈类为原料，经脱质子-烷基化在 C(3) 位引入甲基，得到 3,3-二取代腈。该产物经水解得羧酸，经 Curtius 重排得伯胺，构建了完整的 3,3-二取代衍生物合成链条。
3-甲基取代硫杂环丁烷
氧杂环丁烷经 HBr 开环、分子内 S-烷基化环化得醇。醇经甲磺酰化、亲核取代得叠氮化物，氧化为 S(VI) 态砜后，催化氢化还原叠氮基得胺，开发了简洁合成路线，步骤精简且反应高效。
此外，经一步光催化反应，氧代环丁烷中氧原子可转变为氮原子、硫原子等（O→S、O→N、O→C），用于药物后期官能化，简化复杂药物合成。
S (VI) 甲基胺盐酸盐
3-甲基取代醇经两步氧化得 S(VI) 态羧酸，通过改良的 DPPA 介导 Curtius 重排，经酸性后处理得胺盐酸盐。该路径弥补了传统二醇环化法产率低的缺陷，为 3-甲基-3-取代 S(VI) 态胺提供可靠方案。
3-甲基醇功能化
以 3-甲基取代醇为中间体，经甲磺酰化活化羟基，再通过亲核取代引入硫醇基团，或经特定氧化转化为磺酰氯。高效制备出溴化物、硫醇、磺酰氯三种功能差异化衍生物，丰富了 3,3-二取代构建块库。
药用价值证明
为验证药用价值，将 3,3-二取代硫杂环丁烷胺引入抗菌药物磺胺醋酰结构。通过胺与对硝基苯磺酰氯磺化，再根据硫氧化态选择 Zn/NH4Cl 或 Pd 催化氢化还原硝基，成功制备出磺胺醋酰的异电子等排类似物。
理化性质揭秘：“氧化态” 决定功能定位
为明确硫杂环丁烷化合物的应用价值，研究团队将其与药物研发中常用的氧杂环丁烷、N-甲基氮杂环丁烷、环丁烷类似物进行系统对比，重点研究了 pKa和 LogD两项关键理化指标，揭示了清晰的结构-性质关系：
酸碱度
在酸碱性方面，硫氧化态升高会导致羧酸酸性增强、胺碱性减弱。
羧酸类：S(VI) 态砜羧酸 pKa 低至 3.22，S(IV) 态亚砜羧酸 pKa=3.72，均强于氧杂环丁烷羧酸，酸性增强有助于改善化合物水溶性和生物利用度。
胺类：S(VI) 态砜胺 pKa=5.41，较环丁烷胺降低超 4 个单位；S(II) 态胺碱性与其他杂环胺接近，可通过调节氧化态精准控制胺基的碱性强度。
亲脂性
S(II) 态硫杂环丁烷：LogD 值为 1.87，与环丁烷高度接近，可作为（环）烷烃类似物在药物设计中使用。
S(IV)/(VI)态亚砜：S(IV) 态亚砜（LogD=0.4）和 S(VI) 态砜（LogD=0.7）的亲脂性显著降低，且均低于以高亲水性著称的氧杂环丁烷（LogD=0.8），极性优势突出，适用于需要改善水溶性的药物分子设计。
总结
热门跟贴