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本文重点摘要
众所周知，随着年龄增长，多种病理风险增加，包括自身免疫性疾病、癌症、感染性疾病和代谢紊乱，同时各种组织的再生潜能下降。虽然这些病症的发病机制不同，但它们有一个共同的特征——衰老细胞的数量随年龄增长而积累。
今日跟大家分享导致人体衰老的核心要素——衰老细胞，以及免疫细胞疗法的发展，为人类抗衰带来的新思路。
（1） 衰老细胞是功能丧失且代谢受损的老化细胞，无法分裂。这类细胞还对程序性细胞死亡具有抗性，并容易自发产生一些炎症因子。
（2） 衰老细胞的积累，与年龄相关的器官和组织功能障碍，以及随年龄增长而增强的慢性炎症有关。因此，与年龄相关的疾病的发展与体内衰老细胞的积累有关。
（3） 在年轻的生物体中，衰老细胞被先天免疫系统清除。然而，这一过程的效率随着年龄的增长而降低。
（4）越来越多的证据表明T免疫细胞参与对抗衰老细胞，开发T免疫细胞疗法，可以为延长寿命提供新的视角。
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本期撰文：首都医科大学 FanFan
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
在过去十余年里，T 细胞几乎已经成为“抗癌疗法”的专用代名词。无论是免疫检查点抑制剂，还是 CAR-T 细胞疗法，核心思想都是利用 T 细胞精准识别并清除异常癌细胞。
与依赖模式识别的先天免疫不同，T 细胞的最大优势之一就在于，其能够通过其高度多样化的 T 细胞受体（TCR），区分极其细微的抗原差异，从而在复杂的体内环境中高效、精准锁定异常细胞。
正因如此，研究者逐渐意识到，或许这一特性同样适用于另一类长期困扰机体稳态的细胞——衰老细胞。
正常细胞到衰老细胞，发生了哪些变化？
在分子和细胞层面，衰老并不是一个抽象概念，而是与一种特殊细胞状态密切相关——细胞衰老（cellular senescence）。当细胞因 DNA 损伤、氧化应激、端粒耗竭等刺激进入衰老状态后，会出现几个典型特征：
1、细胞周期永久性停滞，不再分裂
2、抗凋亡能力增强，难以被自然清除
3、长期存活于组织中
图源文献[1];从正常细胞到衰老细胞发生的一系列变化
关键是，这种“衰老细胞”并不安分，它们还会持续分泌大量炎症因子、趋化因子和蛋白酶，形成所谓的衰老相关分泌表型（SASP）。
多项动物实验表明，即便衰老细胞在组织中所占比例并不高，其 SASP 也足以改变局部微环境，诱发慢性炎症反应，并加速多种老年病的发生，包括动脉粥样硬化、骨关节炎、代谢异常和神经退行性改变。
T细胞识别“衰老专属抗原”
当细胞进入衰老状态，其内部会发生一系列分子层面的变化，例如蛋白质组重塑（异常蛋白大量产生）、基因组异常激活、潜伏病毒重新激活等。
这些变化都会导致衰老细胞表面出现“衰老专属抗原”，为T细胞识别和攻击衰老细胞提供了很好的分子靶标。
当 T 细胞识别到由 MHC-I 呈递的衰老相关抗原后，即可激活并释放穿孔素和颗粒酶，诱导衰老细胞发生凋亡。
T细胞抗衰老的临床进展：
不仅清除衰老细胞，还能改善代谢指标
正是基于上述机制，科学家开始尝试将肿瘤免疫治疗的思路“平移”到抗衰研究中。
近日，一篇发表于 Frontiers in Immunology 权威期刊的综述系统为我们总结了多项基于T细胞机制抗衰的动物实验结果，提供了一些令人兴奋的证据。
真正引发广泛关注的，是在 Nature 发表的一项研究中，科学家尝试利用 工程化 T 细胞（CAR-T） 来直接清除衰老细胞。例如，在小鼠模型中，特定CAR-T 细胞能够识别衰老细胞表面特异抗原，成功清除它们，结果显示小鼠的肝脏脂肪积累减少、心脏和肾脏功能改善，活动能力也提升。
这些研究表明，T细胞不仅能对抗肿瘤，也有潜力减缓衰老过程。
图源文献[2];uPAR CAR T 细胞输注后，改善老年小鼠多项代谢指标
除了直接改造 T 细胞，科学家还提出了一些其他更温和、也更具转化潜力的路径。
例如，通过衰老细胞来源的纳米囊泡疫苗，利用其完整的抗原谱训练 T 细胞；或设计靶向衰老相关抗原的 mRNA 疫苗，诱导更强的抗原特异性 T 细胞应答，在动物实验中，这类策略已被证明能够减少多组织衰老细胞负担，并改善代谢和组织稳态。
小结
这些探索让我们看到：衰老并不是一个只能被动接受的过程，而是一个可以被理解、被调整的动态过程，未来，结合疫苗策略、CAR-T 技术以及生活方式干预，或许我们离实现延缓功能衰退、延长健康寿命的目标又更近了一大步。
参考文献：
[1]Matveeva, K., Vasilieva, M., Minskaia, E., Rybtsov, S., & Shevyrev, D. (2024). T-cell immunity against senescence: potential role and perspectives. Frontiers in Immunology, 15, Article 1360109.
[2] Amor, C., Fernández-Maestre, I., Chowdhury, S. et al. Prophylactic and long-lasting efficacy of senolytic CAR T cells against age-related metabolic dysfunction. Nat Aging (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00560-5
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