焦虑症和应激相关障碍是最常见的神经系统疾病之一，目前尚缺乏有效的治疗方法。代谢型谷氨酸受体已成为极具前景的干预靶点。
2025年12月23日，洛桑大学Ron Stoop在Molecular Psychiatry发表：Negative allosteric modulation of mGlu7 disrupts fear memory reconsolidation and glutamatergic signaling in rat and human brain tissue，揭示了mGlu7的负向变构调节破坏恐惧记忆的再巩固及大鼠和人脑组织中的谷氨酸能信号传导。
作者发现，在大鼠外侧杏仁核（LA）或皮下注射ADX71743可特异性破坏恐惧记忆的再巩固：该效应仅在恐惧记忆被提取后、特定时间窗内有效且仅针对条件刺激，还能显著减少恐惧复现。ADX71743在离体实验中解除对谷氨酸释放的抑制，增强丘脑–LA突触的自发和诱发兴奋性传递；但在高强度刺激下反而抑制突触可塑性，完全阻断长时程增强（LTP）。这些结果支持mGlu7的负向变构调节特别是通过ADX71743，有望成为治疗焦虑和恐惧相关疾病的新策略。
图一 ADX71743破坏LA中的恐惧记忆再巩固
为评估ADX71743对恐惧记忆再巩固的影响，作者在大鼠LA中给药。
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结果：
在恐惧记忆被提取（单次CS呈现）后10分钟注入ADX71743可显著降低第5天测试时的僵直反应，而溶剂对照组无此效应。
为排除ADX71743非特异性损害记忆提取，研究采用双音调范式（5 kHz vs. 15 kHz CS）：ADX71743仅削弱与其配对的CS所引发的恐惧反应，证明其作用具有线索特异性。进一步时间窗实验发现，ADX71743在CS后4小时内给药仍有效，但24小时后无效，表明其干预窗口与经典再巩固时间窗（约6小时）基本一致。这些结果首次证实，mGlu7负向变构调节剂ADX71743可特异性、时间依赖性地干扰恐惧记忆再巩固。
图二 mGlu7调控恐惧记忆再巩固
为验证ADX71743是否真正干扰恐惧记忆再巩固，作者测试了其作用是否依赖于记忆提取。
结果：
仅在第2天进行记忆提取后皮下注射ADX71743（100 mg/kg）才能在第5天显著降低僵直反应；若省略提取，则无此效果，说明ADX71743的作用严格依赖记忆再巩固窗口。该剂量下血药浓度远超体外IC₅₀，足以有效阻断mGlu7。进一步采用恐惧复现范式（第11天给予非条件刺激，第12天测试CS反应），发现ADX71743处理组的僵直水平显著低于对照组，表明恐惧记忆痕迹被削弱，但未完全消除。综上，mGlu7的负向变构调节可有效、特异性地干扰恐惧记忆再巩固且皮下给药同样有效，具有潜在临床转化价值。
图三 ADX71743通过增强丘脑-LA突触传递干扰恐惧记忆
丘脑是感觉信息传入LA的关键中继站，其投射神经元表达mGlu7且丘脑–LA突触参与恐惧记忆的存储与再巩固。
结果：
在大鼠脑片中，ADX71743（一种mGlu7负向变构调节剂）显著增强电刺激或光遗传激活丘脑输入所诱发的AMPA受体介导的EPSC幅度且效应快速、可逆。同时，ADX71743降低双脉冲比值，提示其通过突触前机制解除mGlu7对谷氨酸释放的抑制。这些结果表明，在低强度刺激下，阻断mGlu7可增强丘脑向LA的兴奋性传递，为ADX71743干扰恐惧记忆再巩固提供了突触机制。
图四 mGlu7激活是丘脑-LA突触LTP所必需的
虽然ADX71743能增强基础状态下丘脑–LA突触的谷氨酸释放，但恐惧记忆的形成与再巩固更依赖于活动依赖的突触可塑性。为此，作者检测了ADX71743对LTP的影响。
结果：
在标准LTP诱导方案中（配对内囊高频刺激与LA神经元去极化），对照组突触反应显著增强；而加入ADX71743（500 nM）后，LTP完全被阻断。这表明，在高频激活条件下，突触前mGlu7的内源性激活对LTP诱导至关重要，而其负向变构调节会抑制这一关键可塑性机制。
综上，mGlu7的负向变构调节通过抑制丘脑-杏仁核等谷氨酸能通路的突触可塑性，特异性干扰恐惧记忆再巩固，而不影响未激活的记忆。该机制具有高度时空精准性：仅在记忆被提取、相关突触活跃时起效，为靶向病理性记忆（如PTSD）提供了理想窗口。加之ADX71743在人脑中产生与大鼠一致的突触效应，mGlu7有望成为治疗恐惧相关精神障碍的新靶点。
文章来源
https://doi.org/10.1038/s41380-025-03202-x
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