撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
在生命科学领域，基因组编辑技术（例如 CRISPR）已经彻底改变了我们研究和改造生命的能力。然而，科学家们一直梦想着能更进一步：在不修改生命的“底层代码” DNA 的情况下，直接对生命功能的“执行者”——蛋白质进行精准修改。
目前，我们还缺乏能够在内源性蛋白质中进行直接、定点单个氨基酸编辑的方法。现有的蛋白质编辑策略，例如分裂内含肽或化学翻译后修饰，通常需要过表达外源标签，并且难以实现氨基酸水平的特异性编辑。
2026 年 4 月 1 日，中国科学院上海药物研究所罗成研究员、周虎研究员及福建师范大学林华研究员，在国产期刊Vita 上发表了题为：Small-molecule-mediated precision protein editing in living cells的研究论文。
该研究开发了一种名为光诱导的天冬氨酸到丙氨酸蛋白编辑器（light-induced Asp(D)-to-Ala(A) protein editors，简称为LIDAPE），能够实现在活细胞中对目标蛋白的特定氨基酸位点进行高效、精准的定点编辑，为化学生物学工具的新类别奠定了基础。
蛋白质编辑的“圣杯”
我们身体里的每一种蛋白质都由氨基酸链折叠而成，其功能很大程度上取决于特定氨基酸的性质。例如，许多激酶（调控细胞活动的关键蛋白质）的活性中心都有一个名为“DFG 基序”的结构，其中的一个天冬氨酸（简称 D）至关重要。如果把这个 D 换成 A（丙氨酸），激酶的活性就会丧失。
传统的基因组编辑技术虽然强大，但它是通过修改 DNA 来间接改变蛋白质，过程复杂且可能带来脱靶等风险。而直接在蛋白质层面进行“定点编辑”，尤其是将某个氨基酸精准地变成另一个氨基酸，一直是化学生物学领域一个长期未能攻克的挑战。
灵感来自自然：用“光”作为手术刀
研究团队的灵感来源于自然，他们注意到一种名为 Chlorella variabilis 的单细胞绿藻，其体内有一种“脂肪酸光脱羧酶”（fatty acid photodecarboxylase，FAP）。这种酶能在光的驱动下，高效地剪掉脂肪酸分子上的一个羧基（-COOH）。
受此启发，研究团队设想：能否设计一种小分子“工具”，像 FAP 一样利用光能，但专门针对蛋白质中的天冬氨酸（D）进行手术，将其侧链上的羧基移除，从而将其变成丙氨酸（A）呢？
LIDAPE：一个精巧的“分子手术机器人”
研究团队设计出的光诱导的天冬氨酸到丙氨酸蛋白编辑器（LIDAPE），就像一个由光遥控的“分子手术机器人”，它由两部分精巧组合而成——
1、“导航头”（Binder）：一个能特异性识别并结合目标蛋白质（例如激酶 CDK2）的小分子结构，确保“手术刀”能精准定位到目标蛋白。
2、“手术刀”（Warhead）：一个光催化核心，能在特定波长（370-405 纳米）的蓝光照射下被激活，对目标天冬氨酸（D）执行“脱羧”手术，将其转化为丙氨酸（A）。
经过多轮优化，他们得到了一个名为LL-DA-3的高效编辑器，晶体结构显示，它能完美地嵌入目标激酶 CDK2 的活性口袋，其催化中心与要编辑的 D145 位点（第 145 位的天冬氨酸）距离恰到好处，为精准“手术”创造了条件。
惊人的效率与精度
高效率：在试管中，LL-DA-3 对 CDK2 蛋白的 D145 位点的编辑效率高达86.7%。
高特异性：对 CDK2 蛋白上所有其他天冬氨酸、谷氨酸甚至更活泼的 C 末端酸性基团都“秋毫无犯”，编辑仅发生在预设的 D145 这一个位点上。这种精度在完整蛋白质的小分子编辑中是前所未有的。
催化特性：LL-DA-3 像真正的酶一样，可以循环使用，催化多个蛋白质分子发生编辑反应。
活细胞验证：在人 HEK-293T 活细胞中，LL-DA-3 成功对引入的 CDK2 蛋白进行了编辑，效率达到 10.07%，首次在复杂生命系统内证明了这种直接蛋白质编辑的可行性。
研究团队进一步证实，LL-DA-3 同样可在 CDK12 和 FGFR2 中实现对 DFG 基序中天冬氨酸的定点编辑，初步揭示了该技术的普适性。
意义与未来
这项突破性研究的意义非凡：
1、新工具：它为生命科学研究提供了一个新的强大工具，让我们可以像使用“分子橡皮擦”一样，精确地修改蛋白质上某个关键氨基酸，从而直接研究该位点在蛋白质功能、信号通路乃至疾病发生中的作用。
2、新原理：它验证了“小分子-光催化-蛋白质识别”三者结合实现精准生物编辑的全新范式。论文指出，理论上可以通过更换不同的“导航头”和“手术刀”，将这套系统拓展到编辑其他蛋白质、其他氨基酸位点，使其成为一个模块化平台。
3、新前景：这项技术为未来的生物医学工程开启了想象空间，例如，通过精准编辑病原体蛋白质的关键位点来开发新型疫苗，或通过调控疾病相关蛋白的活性来探索新的治疗策略。
这项来自中国科学团队的研究，成功地将合成化学、光化学与结构生物学深度融合，攻克了蛋白质精准编辑领域的长期难题，它不仅是化学生物学领域的一项重大技术突破，更代表了我们向理解和操控生命微观世界迈出的关键一步。未来，随着这类技术的不断成熟，我们有望实现对蛋白质功能的直接、安全编程，为疾病治疗和生物制造带来革命性的改变。
论文链接：
https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.03.0020
热门跟贴