Cell Chem Biol封面 | 王锋团队揭示“混元”代谢新机制，天然产物Lawsone重塑T细胞抗肿瘤干性|t细胞|免疫|活性|王锋(1965年)|线粒体

2026年3月19日，上海交通大学医学院王锋课题组在Cell Chemical Biology在线发表了题为Law-NQO1 redox boosts the pentose phosphate pathway to confer stem-like properties and antitumor durability in effector CD8+T cells的研究论文。该研究发现，提取于凤仙花的天然小分子指甲花醌（Lawsone）能够劫持 T 细胞内的 NQO1 酶，通过诱导氧化还原循环（Redox cycling），精准驱动 T 细胞发生增强戊糖磷酸途径（PPP）的代谢重编程。这一机制赋予了效应 CD8⁺ T 细胞独特的“干性”特征（ Stem-like properties）及卓越的线粒体适应性，为突破过继性 T 细胞疗法（ACT）的耗竭瓶颈提供了极其简便、高效的全新策略。

近年来，过继性 T 细胞疗法（如 CAR-T 和 TCR-T）在肿瘤治疗中取得了令人瞩目的突破。然而，面对复杂的实体瘤微环境，T 细胞在体内的持久性不足及易耗竭，仍是限制其疗效的核心瓶颈。如何通过精准的代谢干预，在体外扩增阶段就为 T 细胞打下“长效记忆”的烙印，是当前免疫治疗领域亟待突破的难点。

为了攻克这一难题，研究团队通过小分子化合物筛选，意外发现 Lawsone 能显著增强 CD8⁺ T 细胞的抗肿瘤活性。通过化学蛋白质组学技术（DARTS）及基因编辑，研究人员确立了 NQO1 酶是 Lawsone 的关键作用靶点。有趣的是，Lawsone 并非抑制 NQO1 的活性，而是作为其特异性底物引发氧化还原循环，导致 NADPH 的消耗与线粒体活性氧（mROS）的适度积累。

进一步的机制研究揭示了 Law-NQO1 轴对 T 细胞命运决定的精妙“双相调控”（Biphasic regulation）模式：在起始阶段，Law-NQO1 介导的循环放大 PPP 活性并提升 mROS 水平，激活 AKT-FOXO1 信号轴，驱动 T 细胞向效应细胞分化，爆发出强大的杀伤力；而在 Lawsone 撤除后的持续阶段，持续激活的 PPP 途径重塑了葡萄糖代谢网络，增加了 R5P 生成，显著增强了细胞增殖能力。更重要的是，PPP 途径回补生成的 NADPH 能够阻断 AKT-FOXO1 通路，从而赋予效应 T 细胞关键的“干性”特征。这种如同太极“混元”般兼具强效应功能与长效干性的特殊 T 细胞亚群，被研究团队命名为 Tpeec（PPP-enhanced effector CD8 + T cells）（图2）。

图2. Law-NQO1氧化还原轴通过增强PPP途径赋予CD8 + T细胞干性与持久抗肿瘤能力

该策略具备极强的临床转化潜力。研究表明，仅需在体外对肿瘤特异性 T 细胞进行简便的 Lawsone 药理学预处理，就能显著提升其对肿瘤的杀伤效率和在体内的持久性，且未产生明显的系统毒性。这一发现不仅揭示了 NQO1 作为免疫代谢检查点的新功能，更提供了一种无需复杂基因改造、简便且经济的 T 细胞疗法优化方案。

该研究不仅被遴选为当期封面文章（Cover Article）（图1），更获得了肿瘤免疫代谢领域国际权威专家 Julian J. Lum 教授的高度赞誉，并为其专门配发了题为 “Oxidizing to optimize stemness and antitumor immunity” 的前瞻专评（Preview）。

图1. 灵珠与魔丸：一场代谢的协同共生

本期封面设计的灵感，源自中国古代关于“混元珠”的经典神话。传说中，蕴含着天地本源之力的混元珠，分裂成了看似水火不容的两极：代表着冰与守护的“灵珠”，以及代表着火与毁灭的“魔丸”。巧妙借用这一文化意象，本封面生动地展现了指甲花醌（Lawsone）在 Tpeec 细胞中精心编排的“代谢分叉”机制。以 NQO1 酶为核心枢纽，Lawsone 宛如那颗原始的“混元珠”，在细胞内释放出两股截然不同的力量：一方面，它通过诱导线粒体产生大量活性氧（ROS），点燃了驱动免疫效应功能的“魔性”之火；另一方面，它又通过激活戊糖磷酸途径（PPP）并促进 NADPH 的生成，孕育了维持细胞干性的“灵性”之冰。尽管这两条代谢路径在功能上表现为“冰与火”的对立，但它们实则同宗同源，源于同一个代谢核心。这两种力量最终协同共生，极其深刻地揭示了“氧化还原重编程（Redox Reprogramming）”在精准调控细胞命运方面所蕴含的巨大潜能。