Immunity | 铁死亡耐受可塑造ILC2的代谢特征并驱动2型气道炎症|免疫性疾病|气道炎症|特异性|细胞|脂质过氧化

撰文 | 阿童木

先天性淋巴样细胞（ILCs）分布于人体各类屏障组织，在稳态维持、损伤修复和对外界刺激的快速响应中发挥关键作用。ILC2是其中最能驱动2型免疫的一类细胞，在哮喘和过敏性气道炎症中与Th2共同分泌多种细胞因子，使上皮产生过量黏液，促进嗜酸性粒细胞募集，并引发持续性组织重塑【1】。其病理性扩增与气道炎症程度密切相关，但ILC2 如何在炎症组织这一释放大量脂质、高氧化压力且营养偏低的环境中维持功能，仍缺乏系统性理解。

近年来的研究显示，代谢并非仅作为能量来源，而是决定免疫细胞活化状态、效应特性与组织适应性的根本因素【2】。炎症肺组织中存在大量由受损结构细胞释放的脂质，同时氧化压力显著增加，与循环系统的营养结构截然不同。ILC2需要在这样的环境中保持增殖与功能，因此必须调整代谢方式。

已有研究提示ILC2能利用脂肪酸支持分解和合成代谢，在过敏原刺激后，其脂质摄取和膜脂重塑能力增强，并可形成脂滴用于临时储存脂肪酸以降低脂毒性【3】。此外，激活ILC2的燃料依赖模式较稳态时发生变化，可根据供给情况代谢葡萄糖或氨基酸。理解这一代谢重构的分子依据，是限制其慢性激活的关键。

脂肪酸利用增强通常伴随线粒体ROS增加，因此ILC2必须增强抗氧化能力以避免发生氧化脂质驱动的铁死亡（ferroptosis）。目前已知最重要的抗脂质过氧化机制是谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）系统，其依赖谷胱甘肽（ GSH）直接还原脂质过氧化物。与其并行的硫氧还蛋白（TXN）系统同样是关键的抗氧化通路，由NADPH、TXNRD1和TXN共同作用，可将外源胱氨酸还原为半胱氨酸，为GSH合成提供原料，从而与GPX4功能紧密衔接【4】。两个系统共同维持氧化还原稳态，为ILC2的组织适应与扩增提供基础。

近日，波恩大学Christoph Wilhelm实验室等在

Immunity

杂志发表了题为

Tolerance to ferroptosis facilitates lipid metabolism and pathogenic type 2 immunity in allergic airway inflammation

的研究文章，系统揭示了过敏性气道炎症中ILC2代谢重构的核心逻辑：致病性ILC2通过增强胱氨酸依赖的GSH合成，并同步上调GPX4与TXNRD1，建立高度的铁死亡耐受，使其能够在炎症组织中大量摄取和使用PUFA以维持扩增与效应功能。铁死亡耐受不仅是其致病性的基础，同时也是可药物利用的代谢弱点，为哮喘等2型气道炎症提供了新的干预思路。

在链格孢菌和木瓜蛋白酶诱导的小鼠过敏性气道炎症中，活化ILC2的燃料需求发生显著变化。细胞对葡萄糖氧化依赖下降，对脂肪酸和氨基酸的利用提高，而长期存活和细胞因子分泌主要依赖氨基酸。未激活的ILC2必须同时利用葡萄糖和脂肪酸才能维持功能，这一差异表明致病性ILC2的代谢程序被重构。

进一步剔除培养基中各类氨基酸后，只有缺乏胱氨酸会迅速导致细胞死亡，而补充GS即可完全挽救，说明胱氨酸需求与抗氧化能力密切相关。缺乏胱氨酸会使细胞脂质过氧化迅速累积，同时抑制脂肪酸摄取与铁相关基因表达，使其更易受到铁死亡触发。

经典的胱氨酸转运体system x_c⁻在活化ILC2中表达显著下调，抑制剂对这些细胞无影响。与此同时，转硫途径在ILC2中几乎不活跃，无法通过甲硫氨酸补偿半胱氨酸来源。在多种可能的转运机制中，作者最终确认激活ILC2主要通过ASCT2（SLC1A5）获取用于GSH合成的半胱氨酸来源。抑制ASCT2会迅速引发脂质过氧化与细胞死亡，而补充谷胱甘肽可完全逆转。在体内抑制ASCT2会显著减少ILC2与Th2的聚集，并降低嗜酸性粒细胞浸润，说明ASCT2是致病性ILC2在炎症组织中维持代谢活动的关键入口。

与此同时，激活后的ILC2在炎症肺组织中大量吸收外源脂肪酸。随着外源脂肪酸摄取增加，活化ILC2将大量PUFA整合进膜磷脂，花生四烯酸等多双键脂肪酸显著升高，理论上可大幅提高铁死亡风险。转录分析显示，促铁死亡基因（Acsl4、Lpcat3）与抗氧化系统（GPX4、Txn1、Txnrd1）同步上调，而抑制TXN活性的Txnip下调，使细胞在高PUFA负担下仍能保持较低的脂质过氧化水平。同时，铁摄取能力增强，为后续代谢活动提供必要的辅因子。人源ILC2在IL-33刺激下表现出相同特征，缺乏胱氨酸后迅速死亡，补充GSH即可恢复生存，提示这一代谢程序跨物种保守。

此外，RSL3抑制GPX4会导致脂质过氧化迅速积累，细胞死亡可被ferrostatin-1或α-生育酚阻断，而凋亡抑制剂无效，符合铁死亡特征。激活ILC2对PUFA更耐受但对GPX4抑制更敏感，表明其扩增依赖于铁死亡抑制能力的提升。时间序列实验显示，IL-33刺激后GPX4在18小时内迅速上调，脂质过氧化随后下降，而脂肪酸摄取和增殖在更晚阶段才启动，说明GPX4在ILC2完成代谢适应过程中处于核心位置。

利用IL-5Cre在ILC2和IL-5⁺ Th2中特异性敲除Gpx4的小鼠模型显示，在过敏炎症中，ILC2无法积累，脂质摄取受阻，脂质过氧化和ROS水平上升，IL-5与IL-13分泌减少，从而导致嗜酸性粒细胞浸润和黏液分泌显著降低，气道炎症得到缓解。在蠕虫感染模型中，ILC2的扩增与组织修复过程对GPX4的依赖显著降低，对整体反应影响不大，说明铁死亡耐受是致病性ILC2特有的代谢需求，而非保护性免疫的必要条件。

直接抑制GPX4可能损伤上皮和其他结构细胞，并加剧气道损伤，因此研究者将注意力转向与GPX4并行的TXN系统。抑制TXNRD1或TXN会引起ILC2死亡，而补充NAC 或GSH可完全挽救。将TXNRD1抑制剂局部给予小鼠，可显著削弱ILC2与Th2的积累，降低IL-5与IL-13水平，减少嗜酸性粒细胞浸润并改善气道病理反应。ILC2特异性敲除Txnrd1得到一致结果，而稳态下不受影响，说明TXNRD1是致病性ILC2在炎症环境中维持脂质代谢与铁死亡耐受的关键节点。

综上所述，本研究从代谢、氧化还原稳态与铁死亡控制三个层面揭示了ILC2的致病性基础。激活后的ILC2一方面大量使用PUFA进行膜脂重塑与扩增，另一方面依赖 ASCT2-胱氨酸-GSH轴和GPX4–TXNRD1系统建立铁死亡耐受，使其能够在炎症肺组织的高脂、高氧化压力环境中维持持续活化。保护性与致病性ILC2在铁死亡依赖上的差异，为特异性抑制致病过程提供了可行方向，其中TXNRD1作为更具安全性和可操作性的靶点，为治疗以ILC2/Th2为核心驱动的2型气道炎症提供了新的代谢干预策略。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.11.018

制版人：十一

参考文献

1. Spits, H., and Di Santo, J.P. (2011). The expanding family of innate lymphoid cells: regulators and effectors of immunity and tissue remodeling.Nat. Immunol.12, 21–27.

2. Pearce, E.L., et al. (2013). Fueling Immunity: Insights into Metabolism and Lymphocyte Function.Science342, 1242454.

3. Wilhelm, C., et al. (2016). Critical role of fatty acid metabolism in ILC2-mediated barrier protection during malnutrition and helminth infection.J. Exp. Med. 213, 1409–1418.

4. Berndt, C., et al. (2024). Ferroptosis in health and disease.Redox Biol.75, 103211.

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（*排名不分先后）