埃万妥单抗联合方案实现多重突破，成为EGFR突变NSCLC患者一线治疗全新选择。

肺癌仍是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占病例总数的85%以上[1]。EGFR突变作为NSCLC最常见的驱动基因之一，EGFR-TKI的问世引领NSCLC治疗进入精准治疗时代[1]。目前，第三代EGFR-TKI成为EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的标准方案 ，然而，仍面临诸多挑战，包括耐药问题、脑转移以及伴有肝转移或TP53共突变等高危因素的患者预后较差等[2-4]。为此，研究者们正致力于探索新的治疗策略，以延缓耐药、进一步延长生存期，其中联合治疗策略成为重要方向。

生存获益显著：总人群与亚洲亚组OS优势双重验证

埃万妥单抗精准靶向EGFR与MET，开创了双通路抑制的治疗新模式，其与第三代EGFR-TKI兰泽替尼联合，构成全球首个获批的EGFR-MET双抗与第三代EGFR-TKI联合方案，在多个维度展现出显著价值。

在生存数据方面，MARIPOSA研究最终OS分析显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼组相比奥希替尼组死亡风险显著降低25%（HR=0.75，P<0.005），中位OS获益预计超过1年，并且中位OS预计可超过4年[5]。经统计模型预测分析，中位OS有望达到57.7个月*[6]。尤为值得关注的是，2025年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）进一步公布埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗亚洲患者的OS数据。结果显示[7]，亚洲患者HR为0.74，死亡风险降低26%，这一数据与总人群数据高度一致。与奥希替尼组相比，埃万妥单抗联合兰泽替尼组生存获益优势随着时间推移持续扩大，36个月OS率为61% vs 53%，42个月OS率为59% vs 46%。基于统计学分布假设，预计联合治疗组可为亚洲患者带来超过12个月的OS获益。

高危人群覆盖：为脑转移、肝转移及伴TP53共突变患者带来治疗新选择

约55%的NSCLC患者会发生脑转移[2]，而埃万妥单抗联合兰泽替尼组在颅内疾病控制方面表现突出，其3年颅内无进展生存（icPFS）率达36%，是奥希替尼组（18%）的2倍；颅内缓解持续时间（icDoR）也延长至35.7个月，奥希替尼组为29.6个月[5]，可有效控制颅内转移的发生发展。2025年ESMO Asia公布的亚洲亚组数据进一步验证了该联合方案的颅内疗效优势。结果显示[7]，埃万妥单抗联合兰泽替尼组和奥希替尼组3年颅内PFS率为36%和18%，且随时间推移，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的获益优势不断扩大。此外，与奥希替尼组相比，中位icDoR为尚未达到 vs 27.4个月，证实埃万妥单抗联合兰泽替尼在亚洲脑转移患者中同样具有强效且持久的颅内病灶控制能力。

除脑转移外，在TP53共突变、肝转移等其他高危因素患者，埃万妥单抗联合兰泽替尼同样展现出明确的优势。在肝转移患者中，与奥希替尼相比，埃万妥单抗联合兰泽替尼组患者的中位PFS显著改善，分别为18.2个月和11.0个月（P=0.017），疾病进展或死亡风险降低42%[8]；在TP53共突变患者中，与奥希替尼相比，埃万妥单抗联合兰泽替尼组患者的中位PFS也显著改善，分别为18.2个月和12.9个月（P=0.003），疾病进展或死亡风险降低35%[8]。进一步分析显示，在具有任一高风险特征（包括可检测到的ctDNA、TP53共突变或肝/脑转移）的患者中，埃万妥单抗联合兰泽替尼患者的中位PFS同样显著优于奥希替尼组，分别为20.3个月和15.0个月（P=0.004）[8]。这些结果充分彰显埃万妥单抗联合兰泽替尼在高危人群中的治疗价值，为这部分难治患者群体开辟了有效的治疗新路径。

优化耐药谱：降低耐药突变发生率，延缓耐药发生

MARIPOSA研究获得性耐药机制分析显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼可以使EGFR依赖性耐药 发生率降低大概5倍，将获得性MET扩增的发生率降低大概4倍[9]。进一步分析埃万妥单抗治疗持续时间对耐药性的影响发现，在治疗≥1个月时无患者出现EGFR C797S突变，在治疗≥6个月时98%的患者未出现MET扩增，这表明EGFR/MET通路继发性耐药变异的出现与埃万妥单抗的用药时长有关[9]。此外，联合治疗组的复杂耐药突变发生率和突变异质性指数也显著更低，表明埃万妥单抗联合兰泽替尼可以有效降低异质性，并抑制复杂耐药的出现[9]。更重要的是，74%的患者在疾病进展后仍能接受二线治疗，表明埃万妥单抗联合方 案保留后续治疗的可能性 [5]。

总结

作为全球首个获批的EGFR-MET双抗与第三代EGFR-TKI联合方案，埃万妥单抗联合兰泽替尼凭借双通路抑制优势，不仅在总人群及亚洲亚组中实现显著OS获益，更有效覆盖脑转移、肝转移、TP53共突变等高危人群，同时降低耐药突变发生率、延缓耐药进程，保留后续治疗的可能性 ，成功确立EGFR突变NSCLC一线治疗新标准。展望未来，随着临床研究的深入拓展， 有望为 肺癌精准联合治疗带来更广阔的发展空间，持续助力改善患者预后。

备注：*基于5种统计学模型预测中位OS数值49.5个月-57.7个月，其中对数正态分布模型所得结果最佳，结果显示MARIPOSA方案中位OS预计可达57.7个月，95% CI为53.7-61.8。

参考文献：

[1] Po-Lan Su, et al. Recent advances in therapeutic strategies for non-small cell lung cancer. J Hematol Oncol. 2025 Mar 27;18(1):35.

[2] Gillespie CS, et al. Genomic Alterations and the Incidence of Brain Metastases in Advanced and Metastatic NSCLC: A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. J Thorac Oncol. 2023;S1556-0864(23)00638-X.

[3] Riihimaki M, et al. Metastatic sites and survival in lung cancer [J]. Lung Cancer,2014,86(1):78 -84.

[4] Paul Stockhammer, et al. Co-Occurring Alterations in Multiple Tumor Suppressor Genes Are Associated With Worse Outcomes in Patients With EGFR-Mutant Lung Cancer[J]. J Thorac Oncol. 2024 Feb;19(2):240-251.

[5] J.C-H. Yang, et al. Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib in first-line (1L) EGFR-mutant (EGFRm) advanced NSCLC: Final overall survival (OS) from the phase III MARIPOSA study. 2025 ELCC. 4O.

[6] Yang JC, et al. MARIPOSA Investigators. Overall Survival with Amivantamab-Lazertinib in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2025 Sep 7. Supplementary Appendix.

[7] Hayashi H, et al. Overall survival for amivantamab plus lazertinib vs osimertinib in Asian participants with first-line EGFR-mutant advanced NSCLC: MARIPOSA subgroup analysis. 2025 ESMO Asia. 972O.

[8] Felip E, et al. Amivantamab plus lazertinib versus osimertinib in first-line EGFR-mutant advanced non-small-cell lung cancer with biomarkers of high-risk disease: a secondary analysis from MARIPOSA. Ann Oncol. 2024 Sep;35(9):805-816.

[9] Hayashi H, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line amivantamab plus lazertinib vs osimertinib:updated analysis from MARIPOSA. 2025 WCLC PT1.03.06.

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