当一种化疗弹头杀不死肿瘤，就同时扔两种、甚至三种！2025年8月，《Nature Reviews Drug Discovery》用4页篇幅聚焦“Dual-payload ADC”：全球已有2款双弹头抗体-药物偶联物（ADC）进入Ⅰ期，数十款跟进。中国公司拿下首发席位，欧美平台型Biotech凭“连接子”专利卖铲淘金。它们真的能把响应率翻倍、把耐药扼杀在摇篮吗？毒性会不会也翻倍？
一、ADC 2.0时代，为什么要“带两把刀”？
- 过去十年，ADC凭借“靶向导弹+化疗炸药”组合，把HER2+乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌的客观缓解率（ORR）从<20%抬升到60%以上。Enhertu（DS-8201）2024全球销售额28亿美元，成为肿瘤药“顶流”。但光鲜背后，耐药依旧如影随形：
Ø 药物外排泵（ABCB1、ABCG2）上调，把毒素泵出细胞；
Ø DNA损伤修复（DDR）通路激活，细胞“修”好自己；
Ø 靶抗原下调或突变，导弹失去制导；
Ø 肿瘤微环境酸化，linker提前裂解，毒素“哑火”。
- 传统肿瘤内科应对耐药的最经典策略是“组合化疗”：CHOP、FOLFOX、GEMOX……不同机制药物同时上阵，堵住多条逃逸路线。ADC却长期停留在“单弹头”模式：一个抗体挂一种毒素。能否把“组合化疗”装进同一个抗体里？——双弹头（dual-payload）甚至多弹头（triple-payload）ADC应运而生。
- 2025年3月，瑞士初创Callio Therapeutics A轮即募得1.87亿美元，创ADC早期融资纪录；4月AACR年会口头报告专场，14款双弹头ADC集体亮相；6月，日本Taiho斥资4亿美元现金收购Araris，只为拿到一条“树枝状”连接子平台。
二、技术拆解：把两种“炸药”装进同一颗导弹的3大难关
弹头配伍
- 毒性阈值：ADC的最大耐受剂量（MTD）往往由更毒的那把弹头决定。如果MMAE（IC50 0.1 nM）与Exatecan（IC50 5 nM）搭档，MMAE将独揽毒性，Exatecan沦为“陪跑”。
- 作用机制：理想组合应处于不同信号轴，如TOP1抑制剂（阻断DNA复制）+DDR抑制剂（关闭修复），可形成“合成致死”。
- 释放时机：康弘KH815把RNA polⅡ抑制剂Triptolide设计在微环境提前释放，专杀旁观者；TOP1抑制剂Exatecan内吞后释放，专杀靶细胞——时空分工，避免互相“拆台”。连接子（linker）——“一把钥匙开两把锁”目前业内三条主流路线：①不同弹头用不同linker：康弘、Sutro 优点：释放速率可精准调控；缺点：工艺复杂，DAR控制难度×2。②树枝状/肽聚合物一条linker挂全部：Callio、CrossBridge 优点：一步偶联，工艺友好；缺点：分子量大，可能引发非特异摄取。③混交路线：Araris 主链为亲水肽，分支用不同化学键（蛋白酶可裂解+酸可裂解），兼顾稳定性与差异化释放。药物-抗体比（DAR）——“黄金比例”尚未统一
TOP1+微管抑制剂组合里，Sutro已测试6+2、8+2、8+4三种DAR，动物实验提示8+2组治疗指数最大；Callio把ATR抑制剂与TOP1抑制剂定在4+4，理由是ATR抑制剂对正常细胞也有毒性，不宜过高。最终谁能胜出，需靠人体剂量爬坡回答。
Sutro开发的双payload ADC种类
三、中国康弘KH815的“双毒协同”
- 靶点与适应症 TROP2在肺癌、三阴乳腺癌、尿路上皮癌高表达，正常组织表达低，是“Enhertu之后最拥挤”的ADC赛道。康弘选择TROP2，一方面可避开HER2红海，另一方面对标已上市Trodelvy与Datroway，便于做头对头耐药模型。
- 弹头逻辑 • Exatecan：TOP1抑制剂，阻断DNA复制，已在Enhertu验证； • Triptolide：中药雷公藤天然产物，抑制RNA聚合酶Ⅱ，转录“急刹车”。两者IC50均在低nM级，毒性阈值接近；作用轴一核一质，理论上互补。
- 连接子与释放策略 • Exatecan：马来酰亚胺-四肽linker，被组织蛋白酶B切割，内吞后6~12 h释放； • Triptolide：碳酸酯-脯氨酸linker，pKa 5.2，在微环境弱酸性（pH 6.5）即可水解，半衰期<10 min。结果：Triptolide先“清场”，Exatecan再“补刀”，旁观者效应×2。
- 动物数据 • 人源TROP2耐药乳腺癌PDX模型：Trodelvy组肿瘤体积下降15%，KH815组下降78%，p<0.01； • 骨髓抑制：KH815与Trodelvy中性粒细胞最低点（nadir）相当，说明Triptolide未加重骨髓毒性； • 食蟹猴MTD：18 mg/kg，高于Trodelvy（12 mg/kg），治疗窗扩大1.5倍。
- 临床方案试验登记号：CTR20252489 人群：晚期实体瘤（≥2线），TROP2 IHC 2+及以上剂量：1.2 mg/kg → 2.4 mg/kg → 3.6 mg/kg Q3W，传统3+3设计主要终点：安全性与DLT；次要：PK、免疫原性、初步疗效预计入组：36–48例，2026年Q2完成剂量爬坡，Q4披露初步数据。
四、欧美跟进攻势
- Callio TherapeuticsHER2×ATR4+4 DAR• 弹头：TOP1抑制剂（Exatecan衍生物）+ATR抑制剂（Berzosertib衍生物） • 连接子：树枝状赖氨酸骨架，亲水PEG8掩蔽，DAR=4+4 • 卖点：ATR抑制剂对正常细胞毒性窗口相对宽，与TOP1形成合成致死；动物模型中，对HER2 1+的低表达乳腺癌仍有效，有望突破“Enhertu只能做HER2 3+”天花板。 • 计划：2026年Q1在瑞士启动Ⅰ期，剂量0.6 mg/kg起步。
- CrossBridge BioTROP2×ATR，自称“肿瘤微环境可控释放” • 连接子：β-葡萄糖醛酸酶可裂解+酸可裂解双开关，保证毒素只在肿瘤同时高表达β-葡萄糖醛酸酶和酸性环境时释放，理论上进一步降低脱靶。 • 动物数据：Datroway耐药模型中，单弹头ADC仅50%部分缓解（PR），双弹头ADC 100%完全缓解（CR）并持续120天无复发。 • 资本：A轮1.1亿美元，由Pfizer Ventures领投，被视为“潜在Best-in-class”。
- Araris“ linker即平台” •技术核心：将毒素通过转谷氨酰胺酶（MTGase）一步偶联到抗体Q295位，形成稳定酰胺键，再通过分支肽挂多个弹头。 • 并购逻辑：Taiho已有ADC药物ENHERTU、T-DMID，但缺乏linker专利，Araris平台可反向授权给Taiho，也对外License-out。 • 管线：双TOP1（NaPi2b靶点）+三重弹头（Nectin-4靶点，双TOP1+MMAE）将在2026年陆续申报IND。
五、三重弹头、免疫弹头……“卷”向何处？
- 三重弹头：ArarisTOP1+MMAE” CSO
- Philipp Spycher解释：Nectin-4适应症为尿路上皮癌，已验证MMAE有效；双TOP1可覆盖不同突变克隆，降低交叉耐药；MMAE还能诱导免疫原性细胞死亡（ICD），为后续联用PD-1铺路。
- 免疫刺激弹头（iADCSutro×Astellas
- TOP1抑制剂+TLR7/8激动剂设计逻辑：ADC先“减瘤”释放抗原，TLR激动剂再激活树突细胞，形成原位疫苗。动物模型中，单药即可使冷肿瘤变热，与PD-1联用CR率从20%提到70%。2026年申报IND。
- 双表位双弹头
- 康宁杰瑞的JSKN021：EGFR×HER3双抗+TOP1+MMAE 双抗解决肿瘤异质性，双弹头堵不同信号轴；已完成中试生产，正在GLP毒理。
六、中国Biotech机会清单
- 快速跟随：恒瑞、荣昌、科伦均已建立TOP1+微管双弹头筛选库，预计2026年申报4–6个IND；
- CMC外包：药明合联、迈百瑞推出“双弹头DAR检测”一站式包，HIC、RP-HPLC、LC-MS三联方法，可把两种毒素的DAR误差控制在±0.3；
七、结语：从单克隆抗体到双特异抗体，从单药化疗到联合方案，肿瘤治疗史就是一部“组合升级史”。ADC作为“靶向+化疗”的跨界产物，终于也走到“单弹头→多弹头”临界点。2026年，当首批人体数据揭盲，我们或许能验证一个全新逻辑：给肿瘤同时按下两个、甚至三个“死穴”，真的能让它来不及突变。届时，ADC将不再只是“导弹”，而是装满智能弹头的“隐形轰炸机”。
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