Oncogene丨叶烈夫/吴进锋/王佳文团队揭示间质性膀胱炎相关基因CCDC8驱动膀胱癌新机制|叶烈夫|吴进锋|治疗|炎症|王佳文|肿瘤|膀胱癌|间质性膀胱炎

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，因其高复发率、高进展风险及晚期治疗手段有限，一直是临床治疗的难点。近年流行病学研究提示，间质性膀胱炎可能与膀胱癌的发生发展存在一定关联，但其背后的分子机制长期未明。

近日，福州大学附属省立医院叶烈夫/吴进锋/王佳文团队在肿瘤学经典期刊Oncogene上发表题为Interstitial cystitis-related gene CCDC8 accelerates tumorigenesis by participating in CUL7-mediated degradation of P53 in bladder cancer的研究论文，揭示间质性膀胱炎相关基因CCDC8在膀胱癌中的促癌作用及其分子机制。

研究团队通过整合多个公共数据库的转录组数据，发现CCDC8在膀胱癌及间质性膀胱炎组织中均呈现异常表达。进一步分析显示，CCDC8高表达与患者晚期病理分期、淋巴结转移显著相关，高表达者总生存期和疾病特异性生存期明显更差。多因素分析证实，CCDC8是膀胱癌的独立预后因素。在体外细胞实验和裸鼠成瘤模型中，研究团队证实敲低CCDC8能显著抑制膀胱癌细胞的增殖、迁移和克隆形成，并促进细胞凋亡；而过表达CCDC8则起到相反作用。

进一步机制研究发现，CCDC8虽不影响TP53的mRNA水平，却能显著降低P53蛋白的稳定性。CCDC8与E3泛素连接酶复合物的支架蛋白CUL7相互作用，共同促进P53的泛素化修饰和蛋白酶体依赖的降解。敲低CCDC8可延长P53半衰期，而过表达CUL7则可逆转这一效应。值得注意的是，CCDC8的预后价值仅在P53野生型患者中显著，提示其对P53功能的抑制是一种不依赖于突变的调控方式。

由于CUL7的活性依赖于neddylation修饰，研究团队尝试使用neddylation抑制剂MLN4924（Pevonedistat）处理细胞和动物模型。结果显示，MLN4924能够显著恢复P53蛋白水平，抑制CCDC8过表达诱导的肿瘤生长；在裸鼠移植瘤模型中，治疗组肿瘤体积和重量均明显下降。

该研究首次将CCDC8定义为连接慢性炎症与膀胱癌发生的关键分子，揭示了其通过促进P53蛋白降解驱动肿瘤的新机制。这一发现不仅为野生型P53功能丧失提供了非突变层面的全新解释，也确立了CCDC8作为炎症相关癌变分子桥梁的地位。更重要的是，研究证实通过靶向neddylation修饰通路可逆转CCDC8的致癌效应，为基于蛋白稳定性调控的精准治疗策略提供了理论依据和潜在干预靶点。