编者按：近年来，多肽疗法正迅速崛起为全球新药开发的重要方向。目前，全球范围内已有超过600项正在开展的多肽疗法相关临床试验，涵盖包括代谢性疾病、肿瘤、免疫疾病等广泛的疾病领域。同时，多肽领域的前沿机制探索与新型疗法研发也有多项重要进展，本文将回顾2025年该领域多项具有治疗前景的前沿突破。作为全球医药创新的赋能者，药明康德也长期依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴推进多肽等疗法的开发，加速造福病患。
多肽GLP-1药物的减重新机制
以司美格鲁肽（semaglutide）等获批药物为代表，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）已经成为治疗2型糖尿病和肥胖的重要药物。如今，科学家们正在挖掘GLP-1受体（GLP-R）与其他受体协同的多重激动剂的治疗潜力，并尝试进一步拓展这些多肽GLP-1类药物的应用场景。
在司美格鲁肽获批之后，替尔泊肽（tirzepatide）是另一种已获批用于肥胖或超重成人长期体重管理的多肽疗法。替尔泊肽是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）/GLP-1R双重激动剂，旨在通过同时激活两条肠促胰岛素通路从而改善血糖控制。
今年，一项《细胞-代谢》就揭示了替尔泊肽在肥胖个体中诱导减重的潜在机制。在小鼠实验中，替尔泊肽除了抑制食欲，还增加了脂肪氧化率，这一点在肥胖人群临床试验中同样得以展现。这些结果表明，替尔泊肽的减重作用主要来自食欲抑制和脂肪利用增加。
另一篇《细胞-代谢》论文则是揭示了GIPR/GLP-1R双重激动剂的另一项关键机制——GIPR 激活究竟如何在大脑中发挥作用，从而增强GLP-1R激动剂疗效的？研究团队发现，答案就藏在少突胶质细胞中。GIPR在下丘脑正中隆起的少突胶质细胞中富集，并且GIPR信号通路调节少突胶质细胞的生成。这些少突胶质细胞中的GIPR激动剂可促进GLP-1R激动剂通过特定神经元的轴突进入下丘脑室旁核，从而起到协同减重的作用。
在替尔泊肽这类GLP-1R/GIPR双重激动剂的基础上，科学家们进一步关注的课题是，如何利用多受体靶向策略来进一步改善代谢益处。胰高血糖素是调节能量平衡的关键激素。基于胰高血糖素受体（GCGR）激动导致的产热效应，同时激活GLP-1R/GIPR/GCGR的三重激动剂有望通过协同调节能量摄入和消耗，最大限度地提高治疗效果。
一项发表于
Journal of Medicinal Chemistry的近期研究，就通过一种高效合成GLP-1类似物的策略，发现了一款GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂先导化合物——UTG-4。在肥胖小鼠模型中，UTG-4在减重、抑制食物摄入以及改善葡萄糖耐量和肝脏健康方面，表现出比GLP-1R单激动剂和GLP-1R/GIPR双激动剂更强的疗效。此外，UTG-4还表现出抗动脉粥样硬化的作用。这些实验结果突显了该分子在治疗代谢紊乱和降低心血管风险方面的潜力。
值得注意的是，随着研究的深入，科学家们发现GLP-1类药物的应用范围不仅局限于代谢性疾病，其在心血管疾病、神经退行性疾病、衰老相关疾病等领域同样具有应用潜力。例如，一项发表于《自然-衰老》的研究就揭示了GLP-1R激动剂改善阿尔茨海默病（AD）病理的机制。这类药物可以增强AD小鼠小胶质细胞的吞噬功能，促进抗炎表型，并通过激活AMPK信号通路来减少淀粉样蛋白斑块的生成。
更多多肽分子展现治疗潜力
除了GLP-1类药物，科学家们也在寻找基于其他靶点与通路的新型多肽分子。
例如，双重胰淀素和降钙素受体激动剂（DACRA）在肥胖症以及糖尿病治疗中展现出强大潜力。研究已经发现，同时激活胰淀素和降钙素受体可以协同增强减重效果，同时减轻单药治疗导致的脱靶效应。近期，两项
Journal of Medicinal Chemistry研究就分别介绍了具有肥胖治疗潜力的候选DACRA分子。其中一款分子在半衰期、稳定性和溶解度方面表现出色，在体内外研究中疗效得到增强；另一款分子则能够产生强大且持久的减重效果，并优先减少脂肪，同时减轻治疗后的脂肪反弹。这些研究为新型多肽疗法的诞生奠定了基础。
今年的一项《自然》研究则是筛选出一种具有潜在生物活性的多肽——BRINP2相关肽（BRP）。BRP并不依赖GLP-1信号通路发挥作用，而是通过激活中枢神经系统（如孤束核）的FOS信号，显著减少摄食并增加脂肪氧化。此外，BRP与GLP-1RA联用可进一步增强减重效果，提示其可能作为联合疗法的候选分子。
此外，肠道激素PYY肽可通过刺激下丘脑Y2受体来抑制食欲。《科学-转化医学》刊发的一项研究通过对PYY进行改造，得到体内半衰期显著延长的衍生物PYY1875。在喂养高脂饮食的肥胖小鼠模型中，PYY1875与GLP-1R激动剂联合使用，比单独使用后者的减重效果提升了50%。机制研究表明，PYY1875通过激活孤束核Y2受体神经元，增强迷走神经传入信号，从而与GLP-1的中枢机制产生协同效应。
图片来源：123RF
多肽偶联药物新进展
将不同功能的载荷与多肽偶联、构成多肽药物偶联物，成为学术与产业界关注的另一个热点领域，如今已有数十款多肽偶联药物入临床开发阶段。今年，多项研究进一步探索了多肽偶联药物的作用机制与潜在应用场景。
其中一项
Journal of Medicinal Chemistry研究开发了一系列多肽偶联药物（PDC），以应对黑色素瘤治疗的耐药性挑战。研究团队将已获批的黑色素瘤药物维莫非尼（vemurafenib）与生物活性肽偶联。这些生物活性肽具有细胞穿透性，能够靶向破坏细胞膜，进而杀死耐药的黑色素瘤细胞，同时对非肿瘤细胞保持选择性。
另一项发表于《自然-代谢》的研究展示了一种能阻断GIP受体、同时激活GLP-1受体的多肽-抗体偶联物是如何减轻体重并改善代谢的。研究指出，这种多肽-抗体偶联物通过室周器官激活参与食欲调节的下游脑区，在中枢神经系统GIP受体和GLP-1受体的信号传导共同参与时，才能充分发挥减重作用。这项研究也表明，靶向大脑室周器官中的受体可能成为一种有前景的肥胖治疗策略。
一体化平台赋能多肽药物开发
药明康德旗下WuXi TIDES搭建了独特的CRDMO平台，为全球合作伙伴开发寡核苷酸、多肽药物及相关化学偶联物提供高效、灵活和高质量解决方案。
在多肽领域，WuXi TIDES围绕多肽药物建立了一体化CRDMO平台，提供包括线性、环状和高度修饰的多肽，以及非天然氨基酸、连接子、毒素和多肽偶联物的合成服务，支持从药物发现、CMC开发到商业化生产的各个阶段。其中在多肽偶联药物领域，WuXi TIDES配备有包括多肽、单体、配体、连接子、脂质等在内的“一站式”技术平台，拥有丰富的化学合成经验，可以满足来自不同客户、不同分子类型、不同偶联位置、不同载荷的差异化需求，全面助力全球合作伙伴更好地实现新药研发梦想。
近年来，WuXi TIDES也在持续推进多肽产能建设，以更好地满足客户的研发生产需求。
展望未来，药明康德将继续依托一体化、端到端CRDMO平台，助力全球合作伙伴充分发挥多肽疗法的巨大潜力，为患者带来新的治疗希望。
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