Nat Commun丨尹玉新团队揭示肺泡上皮细胞线粒体质量控制新机制|上皮细胞线粒体|尹玉新|肺泡|肺组织|胞内

二型肺泡上皮细胞（ type 2 alveolar epithelial cells , AEC2s ）是肺组织屏障的核心组分，负责合成肺泡表面活性物质，也在肺部损伤修复过程发挥干细胞功能。由于长期暴露于空气污染物、病原体等压力之下， AEC2 通过严格的质量控制系统维持胞内细胞器的稳态。线粒体作为细胞 “ 能量工厂 ” ，其质量控制机制是多层次的，包括线粒体蛋白酶系统、线粒体衍生囊泡降解以及线粒体自噬。越来越多的证据表明，线粒体及其相关组分以细胞外囊泡（ extracellular vesicles ， EVs ）的形式外排是一种新型线粒体质量控制途径，能够将受损的线粒体及时清除出胞，以维持胞内线粒体的稳态。然而，目前尚不明确 AEC2 细胞调控线粒体稳态的具体机制。

近日，香港中文大学（深圳）医学院尹玉新教授团队在NatureCommunications在线发表题为Mitochondrial components secretion in extracellular vesicles promotes alveolar epithelial mitochondrial quality control的研究论文。该论文解析G蛋白偶联受体C类5组成员A（ G protein-coupled receptor class C group 5 member A ， GPRC5A ）在AEC2线粒体质量控制中的关键作用。 GPRC5A 通过介导线粒体组分向晚期内体的转运，促进含线粒体组分的 EV 分泌，实现胞内的线粒体质量控制。这一过程对于维持上皮细胞的生理活动及肺组织稳态至关重要。

研究首先通过对已发表的特发性肺纤维化患者与健康对照者肺组织的单细胞 RNA 测序数据进行分析，发现肺纤维化患者的 AEC2 细胞中 GPRC5A 表达显著上调。利用博来霉素和二氧化硅诱导的小鼠肺损伤与纤维化模型，研究人员发现 GPRC5A 全身敲除（ Gprc5a -/- ）小鼠和 AEC2 细胞特异性敲除 GPRC5A （ Sftpc cre Gprc5a flox/ flox ）小鼠均表现出更严重的肺损伤。进一步研究发现， Gprc5a -/- AEC2 细胞表现出线粒体功能障碍，并在 A549 和 MLE-12 细胞系中敲低 GPRC5A 后观察到相似的表型。这些数据表明， GPRC5A 在 AEC2 细胞的线粒体功能维持中发挥着关键作用。

通过超分辨成像系统及光电联用技术，研究人员观察到 GPRC5A 定位于内体囊泡膜上，且囊泡内存在线粒体组分，从而推测 GPRC5A 可能通过调控线粒体外排来维持线粒体稳态。对小鼠肺组织来源的 EVs 进行线粒体蛋白定量检测，并结合小颗粒囊泡流式分析，发现 GPRC5A 缺失显著减少了含线粒体成分的 EVs 分泌。同时，细胞内 GPRC5A 阳性囊泡与受损线粒体共定位，进一步证实了 GPRC5A 参与线粒体质量控制。在分子机制上，研究发现 DRP1 介导线粒体断裂形成线粒体片段，这些片段上富集的 MIRO2 与晚期内体膜上的 GPRC5A 结合，促进线粒体片段向晚期内体转移，最终通过 EVs 将线粒体组分排出细胞。该过程有效降低了 AEC2 细胞中线粒体的氧化损伤，有助于维持上皮细胞的线粒体功能及肺组织稳态。

综上，该研究为深入理解 AEC2 细胞中多层次线粒体质量控制体系提供了全新的理论依据。研究详细解析了 AEC2 细胞中线粒体组分向晚期内体转移的分子机制，证明了 GPRC5A 在维持线粒体稳态和细胞器间通讯中的关键作用。基于该研究，未来有望为线粒体功能障碍相关的呼吸系统疾病开发以 GPRC5A 为靶标的新型治疗策略。