Adv Sci丨王俊课题组联合黄陈团队揭示DAP5 介导替代性翻译维持肿瘤浸润 Treg 存活|介导|免疫性疾病|王俊(足球运动员)|细胞|翻译|肿瘤

调节性 T 细胞（ regulatory T cells, Tregs ）在维持机体免疫耐受的同时，也是肿瘤免疫抑制微环境的重要塑造者。肿瘤微环境（ tumor microenvironment, TME ）中长期存在的营养缺乏、低氧和炎症等慢性应激会抑制经典帽结构依赖性翻译（ cap-dependent translation, CDT ），显著削弱效应 T 细胞（ Teff ）的抗肿瘤功能，但肿瘤浸润 Tregs （ tumor-infiltrating Tregs, ti -Tregs ）却能在此类高压环境中维持稳定与功能，其分子基础一直缺乏系统阐明。

近日，上海交通大学附属第一人民医院王俊课题组联合胃肠外科黄陈团队在国际期刊 Advanced Science 发表题为Targeting DAP5 disrupts alternate mode of translational initiation in Tregs and potentiates antitumor immunity的研究论文，揭示了ti-Tregs依赖DAP5介导的替代翻译获得TME适应性的关键机制。

研究团队通过临床结直肠癌样本分析和小鼠肿瘤模型发现， DAP5/eIF4G2 在 ti -Tregs 中显著高表达，并与 FOXP3 、 CTLA-4 、 CCR8 等效应型 ti -Treg 特征高度相关。尽管肿瘤内 ti -Tregs 持续激活整合应激反应（ integrated stress response, ISR ），整体 CDT 活性受抑，其蛋白质合成能力却并未同步下降，提示 ti -Tregs 依赖一种不同于经典翻译通路的生存策略。通过构建 Treg 特异性的 Dap5 条件敲除模型，研究发现 Dap5 在 Tregs 中呈现显著的 “ 剂量依赖性 ” 功能特征：完全缺失 Dap5 会导致外周 Tregs 存活受损并引发致死性系统自身免疫；而 Dap5 半量缺失则在基本维持外周免疫耐受的同时，显著削弱肿瘤内 ti -Tregs 的稳定性与存活能力，并增强肿瘤内 CD8⁺ 效应 T 细胞的浸润和功能，从而有效抑制肿瘤生长。

机制研究进一步表明， DAP5 在应激条件下发生液 - 液相分离（ liquid-liquid phase separation, LLPS ），形成特异性的翻译凝聚体，从而在 CDT 受限的背景下选择性驱动 CD25 和 MCL-1 等关键分子的非经典途径的翻译，维持 ti -Tregs 在 TME 中的稳定性与存活。该翻译调控机制并非简单提升整体蛋白合成，而是将有限的翻译资源精准集中于决定 ti -Treg 命运的核心节点。

总体而言，该研究从翻译调控层面揭示了 ti -Tregs 在肿瘤微环境中获得性适应的分子基础，提出通过精准干预 DAP5 介导的替代翻译，可在不破坏系统免疫耐受的前提下选择性削弱肿瘤免疫抑制，为肿瘤免疫治疗提供了新的作用靶点和干预策略。