题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
近年来，癌症免疫治疗取得了显著进展，尤其是免疫检查点阻断疗法（ICB），通过阻断PD-1及其配体PD-L1，已在多种癌症类型中取得显著进展，但仅有部分患者能长期获益，整体应答率仍较低，大多数患者对治疗无反应或产生耐药性。
CD8+ T细胞在肿瘤免疫中发挥重要作用，它们是免疫系统直接识别并杀死癌细胞的主力军。然而，在肿瘤微环境中，其功能常常因多种因素而受损，导致T细胞耗竭，从而导致其抗肿瘤能力下降。
2025年12月29日，南方医科大学研究团队在"Cell Metabolism"期刊上发表了一篇题为" Uridine depletion impairs CD8+ T cell antitumor activity through N-glycosylation "的研究论文。
研究显示，食补尿苷能激活抗癌T细胞，降低PD-1表达，逆转免疫治疗耐药，显著抑制肿瘤生长。此外，尿苷与抗PD-1联用，表现出协同抗肿瘤效应，显著提升治疗效果。
图：论文截图
在这项研究中，研究团队通过生信分析和临床样本验证发现，分选连接蛋白17（SNX17）在结直肠癌等肿瘤组织中高表达，且其表达水平与患者对PD-1抑制剂治疗的响应率和生存期呈负相关。
进一步分析发现，SNX17通过稳定转录因子RUNX2，促进尿苷磷酸化酶（UPP1）表达，而UPP1会加速肿瘤微环境中尿苷的降解，导致尿苷水平显著降低。
此外，肿瘤细胞与CD8+ T细胞之间存在尿苷竞争关系，尿苷的减少会抑制CD8+ T细胞的活性，导致其抗肿瘤能力下降，从而导致免疫治疗耐药。
从机制上来讲，尿苷通过促进CD45蛋白的N-糖基化修饰，增强CD8+ T细胞的信号传导和细胞毒性功能。CD45是一种关键的T细胞表面蛋白，其N-糖基化状态对T细胞的激活和功能至关重要。
图：论文截图
值得注意的是，外源性补充尿苷可有效逆转免疫抑制状态，在动物实验中，注射或饮食补充补充，可显著抑制多种肿瘤的生长，其效果与PD-1/PD-L1抑制剂相当。
更重要的是，尿苷与PD-1抑制剂联用时，能成功克服高SNX17肿瘤模型的ICB耐药性，显著提升治疗效果。
最后，研究团队还在人类患者中进行了验证，在高表达SNX17或UPP1的结直肠癌患者中，接受PD-1抑制剂治疗后的客观缓解率更低、生存期更短，表明SNX17和UPP1可以作为预测ICB治疗疗效的潜在生物标志物。
安全性而言，尿苷补充对正常组织无明显毒副作用。
研究指出，这项研究揭示了尿苷在肿瘤免疫中的关键调控作用，为理解肿瘤免疫逃逸机制提供了新视角。尿苷作为一种天然存在的物质，具有来源广泛、成本低、安全性高等优势，有望成为癌症免疫治疗的重要补充策略，具备良好的临床转化潜力。
值得一提的是，此前，浙江大学在"Nature Aging"期刊上发表的一篇论文显示，尿苷是恢复衰老造血干细胞的潜在调节剂，尿苷能上调FoxO信号通路并增强HSC自我更新，同时抑制衰老HSC中的炎症，或可延缓造血干细胞衰老。
图：论文截图
参考文献：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.11.016
https://www.nature.com/articles/s43587-024-00669-1
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