Science | HLF 是跨组织、跨疾病的组织驻留记忆 T 细胞的关键促炎调控因子|t细胞|促炎|免疫性疾病|炎症

撰文｜雪月

组织驻留记忆T细胞（ tissue-resident memory T cells,TRM）是近年免疫学领域受到高度关注的关键细胞亚群。它们长期滞留于非淋巴组织，通过快速反应在局部提供免疫保护。然而，越来越多的证据显示， TRM 在慢性炎症及组织损伤过程中亦发挥重要作用，尤其在气道、肠道、皮肤等黏膜组织中，其持续的促炎信号可导致疾病反复与炎症加重。尽管 CD8⁺ TRM 的形成与调控机制已有较多研究，但 CD4⁺ TRM 的分化途径、组织驻留机制及功能调控因素仍缺乏系统性的阐述。

来自日本千叶大学的Kiyoshi Hirahara团队在 Science 上发表题为

Hepatic leukemia factor directs tissue residency of proinflammatory memory CD4 T cells

的文章。该研究揭示HLF（ Hepatic leukemia factor ）是决定CD4⁺组织驻留记忆T细胞驻留及促炎功能的核心转录因子，通过同时增强驻留程序并抑制组织外流机制，在慢性炎症中发挥关键调控作用。

研究团队构建了重复暴露 Aspergillus fumigatus 抗原的小鼠慢性气道炎症模型，诱导肺组织中形成大量 CD4⁺ TRM 。通过体内抗体标记区分组织内与血管内 T 细胞，并进行单细胞 RNA 测序。作者发现 HLF 在组织驻留的 CD4⁺ T 细胞中高度表达。 CD4⁺ TRM 中显著高表达的基因包括： Bhlhe40 Il5 、 Il13 、 Il17a 、 Ifng HLF （表达差异最显著的转录因子之一）。相比循环中的 CD4⁺ T 细胞， TRM 明显上调 HLF ，而后者几乎不表达。进一步的免疫组织化学证实， HLF⁺ CD4⁺ TRM 聚集于炎症组织中的诱导性支气管相关淋巴组织（ iBALT ）。

分析公共数据集显示，在寄生虫感染肺组织，食物过敏小肠组织，流感感染肺组织（尤其 Th17 型 TRM ），自免性脑炎（ EAE ）小鼠脑组织模型中的 CD4⁺ TRM 中可观察到 HLF 的选择性表达。这些证据表明， HLF 是稳定存在于 CD4⁺ TRM 的特征性转录因子。

作者使用 Hlf⁻/⁻ 小鼠，进行抗原重复暴露后发现 CD4⁺ TRM 的数量显著减少。 Hlf 缺失导致组织内 CD4⁺ TRM 数量大幅下降，而循环记忆 T 细胞影响较小。 HLF 缺失改变关键分子的表达，其中 S1PR1 上调（促进细胞离开组织）以及 CD69 下调（失去驻留优势）。这意味着 HLF 缺失导致细胞无法留在组织内，促炎反应明显减弱。 HLF 缺失的 CD4⁺ TRM 显著减少 IL-5 、 IL-13 、 IL-17A 、 IFN-γ 的产生；降低肺部嗜酸性粒细胞浸润，减轻组织纤维化。这些结果表明 HLF 是维持 CD4⁺ TRM 促炎功能与组织驻留的关键因子。

研究结合 RNA-seq 、 ATAC-seq 、 ChIP-seq 等技术，系统解析了 HLF 的作用机制。作者发现 HLF 直接促进组织驻留程序。 HLF 直接结合并上调关键基因 CD69 ，抑制 S1PR1 介导的组织外流；上调 Bhlhe40 ，调控炎症因子表达与代谢平衡；并上调其他驻留相关转录因子（ Fosb 、 Rbpj 、 Rora 等）。这些基因在 TRM 形成中具有重要作用。另外 HLF 结合并抑制如下基因的开放染色质区域，以减少其表达 S1pr1 Klf2 Ccr7 Tcf7 。通过这一机制， HLF 形成类似 “ 驻留锁定机制 ” ：既增强驻留信号，又抑制外流信号。这种双向调控解释了为何 HLF 对 TRM 形成具有决定性影响。

研究进一步分析了嗜酸性鼻炎患者鼻息肉组织，发现 HLF⁺ CD4⁺ TRM 在病灶组织中高度富集。免疫染色显示 CD4⁺ T 细胞中大量表达 HLF ；明显共表达 CD69 ；同时伴随 IL-5 、 IL-13 、 BHLHE40 的高表达。而外周血 T 细胞几乎不表达 HLF 。作者在多种慢性炎症疾病中也观察到 HLF⁺ TRM ，包括特发性肺纤维化，炎症性肠病，重度过敏性结膜炎，原发性硬化性胆管炎。这些数据均表明 HLF 是跨组织、跨疾病的 CD4⁺ TRM 促炎调控因子。

该项研究首次揭示了HLF如何通过调控染色质开放状态和关键基因表达，决定CD4⁺ TRM的组织驻留特性和促炎潜能，从而在慢性炎症中发挥核心作用。作为连接组织微环境与免疫应答的重要调控节点， HLF 的发现不仅深化了对 TRM 生物学的理解，也为未来开发针对慢性炎症的新型免疫调控策略提供了坚实基础。

10.1126/science.adp0714

制版人：十一

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