Nat Rev Cancer | 傅阳心/卢长征综述靶向cGAS–STING通路在癌症免疫治疗中的机遇与挑战|介导|信号|傅阳心|免疫治疗|卢长征|欧洲肿瘤内科学会|癌症|细胞

cGAS–STING通路作为细胞内DNA感知的核心机制，在肿瘤免疫监视中扮演着复杂而关键的角色。该通路既能通过激活包括I型干扰素在内的多种信号促进抗肿瘤免疫，也能在特定情况下驱动慢性炎症进而促进肿瘤进展。近年来，针对cGAS–STING通路的激动剂研发已成为肿瘤免疫治疗的热点方向，专利上公开的STING激动性小分子化合物已有上千个，以诺华、默沙东为代表的制药巨头先后开展了几十个临床试验。然而，到今天为止，临床转化尚未取得突破性进展。

2026年1月5日，深圳湾实验室肿瘤研究所的卢长征研究员、清华大学基础医学院的王文彦助理研究员和傅阳心教授，在Nature Reviews Cancer上发表题为“Opportunities and challenges of targeting cGAS–STING in cancer”的综述文章，系统阐述了cGAS–STING通路在肿瘤发生、发展、转移与治疗中的双重作用，并深入探讨了其作为治疗靶点的潜力与当前困境。

本文的特色之一，全面分析了cGAS–STING通路的激活配体的多样性来源和在各种人类癌症中的占比，包括癌细胞染色体不稳定性导致的微核DNA、复制压力引起的DNA片段、端粒缩短压力介导的DNA异常、DNA损伤修复通路缺陷介导的DNA异常、线粒体DNA泄漏以及放疗、化疗等治疗手段诱导的DNA损伤。这些DNA信号在肿瘤细胞或免疫细胞中激活cGAS–STING，进而通过其下游的I型干扰素、NF-κB、自噬、多种细胞死亡方式、离子通道等多种通路塑造复杂的肿瘤免疫微环境。

本文的特色之二，也是与以往的cGAS-STING通路的综述性文章最大的区别，通过大量案例，明确指出了在肿瘤发生、发展和转移等各个阶段，cGAS-STING通路激活后所介导的不同结果。例如，在肿瘤起始阶段，cGAS–STING通路在经典癌症生物学所定义的两个阻碍肿瘤发生的最后节点—senescence和replicative crisis—中所发挥的关键性抗肿瘤作用。在肿瘤进展期，慢性或异常的cGAS–STING激活可能通过非经典NF-κB信号、IL-6–STAT3轴、ER Stress等机制促进肿瘤生长和转移。

本文的特色之三，系统回顾了目前进入临床的STING激动剂（如ADU-S100、MK-1454等）的试验结果，并举例分析了其疗效有限的多种可能性原因，包括药物半衰期短、局部注射难以引发系统免疫、癌细胞内cGAS–STING信号的异化和促肿瘤作用、适应性免疫细胞内cGAS-STING通路激活介导的免疫细胞死亡、人鼠肿瘤微环境的不同。

本文的特色之四，详细解析了限制cGAS–STING通路抗肿瘤效果的多层次负调控网络，包括DNA摄取障碍、表观遗传和代谢异常介导的通路基因表达沉默、cGAS-STING下游多种通路异化导致的促肿瘤信号、天然免疫细胞和适应性免疫细胞的不同响应结局、近两年发现的STING作为H离子通道对肿瘤免疫的潜在调控作用，以及T细胞应答的第一信号抗原信号对于cGAS-STING所介导的抗肿瘤共刺激信号的重要性。

展望未来，文章提出多种优化策略：通过选择性诱导线粒体DNA释放、联合表观遗传调控药物恢复通路活性、设计刺激响应型递药系统实现时空可控激活、以及开发细胞类型靶向的STING激动剂递送平台等。同时，通过联想2024年两个在早期临床试验中取得显著效果的肿瘤治疗案例——JAK抑制剂协同PD1抗体治疗霍奇金淋巴瘤和非小细胞肺癌（Zak et al., Science, 2024a; Mathew et al., Science, 2024b），作者提出，短暂抑制cGAS–STING信号介导的慢性炎症非常可能有助于免疫应答正常化（2018年著名免疫学家陈列平教授在