Nature子刊：哈医大郑桐森团队利用细菌外膜囊泡增强CAR-T细胞疗法，对抗实体瘤|免疫性疾病|基因改造细菌|实体瘤|肿瘤细胞|郑桐森

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

CAR-T 细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中已展现出变革性的成功；然而，其在占据癌症大多数的实体瘤中的疗效上不尽如人意，其中一个关键障碍在于实体瘤中免疫抑制性的肿瘤微环境，它阻碍了 CAR-T 细胞浸润和效应功能。此外，肿瘤固有的抗原异质性以及 CAR-T 细胞对肿瘤细胞施加的选择压力，常常导致治疗过程中抗原丢失或逃逸，从而产生脱靶效应和肿瘤对 CAR-T 细胞作用的耐药性。

因此，制定一种同时应对这两个挑战的策略，对于提高 CAR-T 细胞疗法在实体瘤中的疗效至关重要。

2026 年 1 月 7 日，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院/黑龙江省肿瘤防治研究所/黑龙江省分子肿瘤学重点实验室郑桐森教授团队在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上发表了题为：Engineered outer membrane vesicles enhance solid tumour CAR-T cell therapy 的研究论文。

该研究开发了一种基于细菌的外膜囊泡（OMV）、用于 CAR-T 细胞疗法的免疫抑制逆转与优化抗原修饰平台——BROAD-CAR，增强 CAR-T 细胞疗法对实体瘤的治疗效果。

CAR-T 细胞疗法在实体瘤的治疗中面临的主要挑战包括免疫抑制性的肿瘤微环境以及抗原表达的异质性。

近年来，富含亲本细菌众多成分的细菌的外膜囊泡（OMV）已被应用于癌症免疫治疗。OMV 能够诱导强烈的免疫反应，并改变免疫抑制性的肿瘤微环境，且不存在活菌带来的风险。此外，OMV 还作为有前景的纳米载体，用于将药物、RNA、质粒和其他物质递送至肿瘤细胞，促进肿瘤组织内的基因修饰。因此，OMV 为解决 CAR-T 细疗法在实体瘤中面临的挑战，提供了有前景的免疫调控递送系统。

在这项最新研究中，研究团队开发了一种基于细菌的外膜囊泡（OMV）、用于 CAR-T 细胞疗法的免疫抑制逆转与优化抗原修饰平台——BROAD-CAR。该平台通过改造 OMV，使其表达高亲和力抗 PD-L1 抗体，并装载编码 CAR 靶抗原的质粒。

通过阻断 PD-1/PD-L1 信号通路，这一靶向肿瘤平台在体外和体内均增强了 CAR-T 细胞的抗肿瘤活性，并通过改善肿瘤微环境促进了 CAR-T 细胞的扩增。

此外，BROAD-CAR 还能促进实体瘤的原位抗原修饰，实现对抗原异质性和抗原阴性肿瘤的 CAR 介导的细胞裂解，在乳腺癌小鼠模型中抑制了肿瘤复发和转移。

总的来说，这项研究提出了一种安全有效的方法，可增强 CAR-T 细胞疗法在实体瘤中的疗效和适用性。

2025 年 9 月 9 日，哈尔滨医科大学张学院士、郝大鹏教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院郑桐森教授等在 Nature 子刊Nature Cell Biology上发表了题为：CD160 dictates anti-PD-1 immunotherapy resistance by regulating CD8⁺ T cell exhaustion in colorectal cancer 的研究论文。

该研究发现了回肠中特异性富集的 CD160⁺ CD8⁺ T 细胞，并揭示了其此前未被认知的特性，CD160 通过调控结直肠癌中 CD8⁺ T 细胞的耗竭，提高抗 PD-1 免疫疗法的效果并克服其耐药性。