想象一下，有些孩子一出生就面临着智力发育迟缓、社交沟通困难，还可能被癫痫困扰，这就是罕见的 Dup15q 综合征带来的挑战。这种疾病源于染色体上一段基因的异常重复，会严重影响孩子的大脑发育，而且至今没有能从根本上改善病情的治疗方法。
大脑里有一种叫 GABA_A-α5 的受体，它就像大脑神经信号的 “调节器”，负责维持神经活动的平衡。而 Dup15q 综合征患者的大脑中，这种受体的数量和功能都出现了异常增多，打乱了神经信号的正常传递，这可能正是导致各种症状的关键。
为了帮助这些孩子，科学家们一直在寻找解决方案。这场探索，不仅关乎解开 Dup15q 综合征的发病谜题，更承载着为患者带来有效治疗的希望。
来自瑞士罗氏创新中心药物研究与早期开发部Maria-Clemencia Hernandez及其研究团队做了一项专门研究，标题为《RO4938581, a GABAA-α5 negative allosteric modulator rescued behavioral and EEG phenotypes of a mouse model of Dup15q syndrome》，相关成果于2026年1月5日发表在《Molecular Psychiatry》期刊上。本研究以 15q 重复综合征（Dup15q）小鼠模型为对象，发现其脑内 GABA_A-α5 受体过表达且 GABA 能突触传递增强，伴随认知和社交行为异常及 EEG β 波活动增加，而 GABA_A-α5 负变构调节剂 RO4938581 可改善这些表型，表明 GABA_A-α5 受体可能是 Dup15q 综合征的潜在治疗靶点，为该疾病的精准治疗提供了实验依据。
- GABAα5 受体在 15q dup 小鼠脑内过表达结果
研究首先通过 RT-qPCR 证实，15q dup 成年雄性小鼠海马体中非印记 GABR 基因的表达水平比野生型（WT）小鼠高出约 1.5 倍。免疫荧光染色结果显示，15q dup 小鼠脑切片和神经元培养物中 GABA_A-α5 亚基的蛋白质水平也显著增加，比 WT 组织和细胞高出 50%。体外放射自显影进一步验证，15q dup 小鼠大脑（皮质、海马体和纹状体）中含 GABAα5 亚基的受体密度升高，与 WT 小鼠相比，选择性结合 GABA 受体复合物 α5 与 γ2 及 α5 与 γ3 亚基界面的 [³H] L-655,708 结合量增加约 1.5 倍。同时，数据表明 GABAα5 受体可能是 15q dup 小鼠脑中唯一表达增加的苯二氮䓬敏感 GABA 受体亚型，而含 α4γ2 和 α6γ2 亚基的 GABA 受体表达无明显变化，[³H] 氟马西尼结合仅呈增加趋势。
- 15q dup小鼠海马体GABA能突触传递增强及RO4938581的作用结果
电生理实验发现，15q dup 小鼠与 WT 小鼠的自发性兴奋性突触电流（sEPSCs）无差异，但 15q dup 小鼠 CA1 海马神经元的自发性抑制性突触电流（sIPSC）频率显著高于 WT 小鼠，而 sIPSC 电流幅度未发生改变。这可能是由于 15q dup 小鼠 CA1 锥体神经元上存在更多抑制性突触，或投射到这些神经元的中间神经元兴奋性增加。急性处理海马切片时，RO4938581 对 sIPSC 频率或幅度无直接影响，但略微降低了 15q dup 神经元的平均 sIPSC 面积，表明抑制性突触电荷转移减少，从而减弱了 15q dup 小鼠的抑制性张力。成对脉冲抑制（PPI）实验显示，15q dup 小鼠 CA1 区域的 PPI 比 WT 同窝小鼠更明显，应用 RO4938581 后，两种基因型小鼠的 PPI 比率均显著增加，第二群峰电位幅度几乎与第一群峰电位相同，说明 RO4938581 可通过提高 CA1 锥体神经元的兴奋性，使 15q dup 切片的反馈 / 前馈抑制正常化。此外，15q dup 小鼠与 WT 小鼠的长时程增强（LTP）无差异。
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RO4938581改善15q dup小鼠异常认知和社交行为结果
行为学分析证实，15q dup 小鼠存在认知和社交行为异常，与 WT 小鼠相比，表现出探索减少、社交互动呈增加趋势、超声发声（USV）减少、对社交气味偏好降低以及水迷宫反转学习受损。慢性给予 15q dup 小鼠 10mg/kg 口服 RO4938581 后，部分异常行为得到改善。在 Morris 水迷宫实验中，15q dup 小鼠在视觉和隐藏平台获取阶段的平台位置学习和记忆正常，但当隐藏平台位置改变时（反转阶段），其逃避潜伏期延长；而 RO4938581 给药显著缩短了 15q dup 小鼠在反转学习阶段的逃避潜伏期，尤其在第 2 天和第 3 天效果明显，且不影响获取和反转学习后探针测试中在各象限的停留时间。在直接社交互动测试中，RO4938581 慢性给药使 15q dup 小鼠的异常社交互动恢复正常。但药物对 15q dup 小鼠的活动减少无影响，对成年超声发声测试和嗅觉习惯化 / 去习惯化测试也无显著表型或药物治疗效应。行为实验结束时，RO4938581 给药后 60 分钟的平均血浆浓度为 253±229.3ng/mL，对应的受体占有率约为 40%-60%。
- RO4938581 部分正常化 15q dup 小鼠 EEG β 波活动结果
EEG 功率谱分析显示，15q dup 小鼠在清醒状态下的 β 频率范围（约 20-30Hz）功率比 WT 小鼠增加约 50%，这与 Dup15q 综合征患者的特征性 EEG 信号相似，也与 WT 小鼠急性给予苯二氮䓬类药物（地西泮）后的 EEG 模式相近。急性给予 RO4938581（低剂量 3mg/kg 和高剂量 10mg/kg 平均值）后，15q dup 小鼠的 EEG 表型得到部分恢复，在 22.6-25.4Hz 频率范围内功率显著降低。其中低剂量 RO4938581（3mg/kg）在 20.1-26.9Hz 频率范围内的功率降低具有统计学意义，最小降低幅度为 11.8%；而高剂量（10mg/kg）未达到显著统计学差异。值得注意的是，RO4938581 对 WT 小鼠的 β 波功率无明显影响，这可能与样本量有限或小鼠与人类的回路动态和受体表达差异有关。
总结
本研究聚焦于罕见神经发育障碍 Dup15q 综合征，旨在探究 GABA_A-α5 受体基因拷贝数增加与疾病表型的关联及靶向治疗潜力。通过对 15q dup 小鼠模型的研究，证实其脑内 GABA_A-α5 受体表达显著升高，海马体 GABA 能突触传递增强，同时表现出认知灵活性不足、社交行为异常等行为学表型以及特征性的 EEG β 波活动增加，这些表型与人类 Dup15q 综合征症状相似。研究采用多种实验方法，包括体外放射自显影、电生理学记录、行为学实验和 EEG 检测等，系统评估了 GABA_A-α5 负变构调节剂 RO4938581 的治疗效果。结果表明，RO4938581 可降低 15q dup 小鼠海马体抑制性突触电荷转移，正常化其反馈 / 前馈抑制，改善异常的社交互动和反转学习能力，并部分恢复 EEG β 波异常。尽管研究存在电生理学仅局限于海马体、行为学实验仅评估一种药物剂量等局限性，但仍明确了 GABA_A-α5 受体在 Dup15q 综合征病理生理中的关键作用，为后续临床开发 GABA_A-α5 负变构调节剂（如 basmisanil）治疗该疾病奠定了重要基础。
应用价值
1. 研究建立的一系列实验方法和评估指标，为后续相关神经发育障碍的机制研究和药物筛选提供了可靠的技术参考，同时明确的 EEG β 波作为转化生物标志物，可用于量化疾病病理生理状态和药物治疗效果，助力临床实验的开展和疗效评估。
2. Dup15q 综合征目前缺乏疾病修饰治疗方法，本研究发现 GABA_A-α5 负变构调节剂 RO4938581 可有效改善小鼠模型的多种病理表型，为该疾病的临床治疗提供了潜在药物靶点和治疗策略，后续基于 basmisanil 等药物的临床研究有望填补该疾病治疗的空白，减轻患者及其家属的负担。
https://doi.org/10.1038/s41380-025-03247-y
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