对话汪来：索托克拉与百济神州的又一次自证|伊布|强生|替尼|汪来|百济神州|索托克拉

王晨 | 撰文

2026年1月6日，中国国家药监局批准百济神州 BCL-2 抑制剂索托克拉片（sonrotoclax，BGB-11417）两项适应症上市，用于治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）及套细胞淋巴瘤（MCL）。

这是一个好消息。

但放在 2026 年初的创新药中，人们的注意力早已被2025年全年动辄数十亿美元的 BD 交易、港股 IPO 当天暴涨的曲线反复刷新——相比之下，这样一条临床与监管层面的进展，难免显得克制而安静。

即使主角是百济神州。

而放在百济神州自身的历史坐标系中，这个消息，与 2022 年底泽布替尼在 BTKi 领域对当时全球王者、年销售近百亿美元的伊布替尼完成头对头胜出的里程碑式突破相比，索托克拉此刻的获批，更像是长跑途中一次被确认的补给点：重要、确定，却不构成高潮。

因为索托克拉真正要被检验的战场，并不止于中国：在美国，索托克拉针对复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）适应症已获得 FDA 的突破性疗法认定和优先审评资格，其新药申请（NDA）正处于受理并加速审评阶段。如无意外，2026 年内很可能获得 FDA 批准——但这依然不是索托克拉在百济神州构想中的终点。

真正更具战略意义、也更具突破性挑战的，是百济神州正在复制泽布替尼曾经走过的那条更艰难的道路：在慢淋领域，索托克拉联合泽布替尼，正与当前全球一线标准治疗方案 venetoclax + obinutuzumab 展开 III 期头对头比较试验。

而截至 2025 年，泽布替尼前三季度销售额已接近 30 亿美元，不仅为百济神州带来了稳定回报，更直接支撑了其全球研发体系的运转。

人们对索托克拉终点的期待一定会更高，它被迫承担一次更严苛的验证：百济神州能否在泽布替尼之外，持续产出并放大下一条增长曲线。

索托克拉面对的考题也更大：它不仅关乎一款新药的成败，更关乎百济神州是否仍具备连续输出创新药的系统能力。

成立十五年的百济神州，已经不是当初从零做起的biotech，三地上市、手握重磅商业化药物和多样化管线的它，也必将接受公众更严格的审视。

百济神州总裁、全球研发负责人汪来，几乎完整经历了这家公司从“断粮边缘”到“全球化拓展”的两个阶段。他是泽布替尼与索托克拉关键项目的主要决策与推进者之一。回看这条路，他的判断很一致：两款药的起点都不轻松——都是在业界的质疑声中立项，在资源最紧的时候做最难的选择。

艰难的开始

2017 年，成立 7 年的百济神州刚在纳斯达克上市一年，泽布替尼进入最需要投入的阶段：两项与伊布替尼的 III 期头对头试验正在推进。

那时的百济神州，和此后三地上市的高光时刻完全两样。更早的百济神州，几乎一直挣扎在生死线上。不管是泽布替尼还是索托克拉，它们的立项，只有结合百济神州创建之初时的处境，才能深刻理解决策的孤注一掷。

2011 年加入百济神州的汪来，经历过 2013 年前后公司最难的时刻。最艰难的那几年，百济神州不断讲述一个故事：“我们在做一款 Best-in-Class 的 BTK 抑制剂泽布替尼（2012年立项）。”只是，相信者甚少。

泽布替尼是汪来加入百济神州后立项的第一个项目，也是当时百济神州几乎 all-in 的项目。对这家年轻 biotech 来说，“first-in-class / best-in-class”是生存策略。基于此，它必须拿出能站得住的临床证据——不成功，便成仁。与此同时推进两项头对头 III 期的泽布替尼，承载的不只是产品的命运，也决定着这家年轻biotech的生死。

百济神州纳斯达克上市的 2016 年，恰逢全球生物科技板块的周期低谷——纳斯达克生物科技指数当年大跌约 21%。2017 年该指数反弹约 21%，行业情绪修复，但对百济神州而言，这并不意味着“宽裕”。2012 年立项、2014 年进入临床的泽布替尼，在 2017 年进入投入以十亿美金计的两个 III 期阶段，资金压力依然真实存在。

但同一时期，窗口也在打开：中国药监改革启动，创新药的制度环境出现结构性改善；海外资本市场情绪修复。对从创立第一天就“立足全球化”的百济神州来说，公司的长期命运第一次出现了“可以被设计”的空间。

也正是在那个阶段，百济神州一方面开始为泽布替尼系统性寻找联合用药方案；另一方面，团队开始思考更长期的问题：如果要构建一家具有全球竞争力的肿瘤公司，如何在血液瘤领域建立更稳固的治疗版图？BTK 是一条主线，但要把慢淋真正做成体系，需要第二条能改写标准治疗的路径。

他们最终把目光投向了BCL-2。

为什么是 BCL-2：“被耽误的路径与真实世界的缺口”

这个选择在当时并不讨巧。

一方面，BCL-2 长期被视为“潜力巨大、风险同样巨大的靶点”；另一方面，这条赛道早已被AbbVie与 Roche/Genentech 联合开发的Venetoclax（Venclexta/Venclyxto）占据——它不仅写进指南，也把市场的想象空间提前透支了。

但汪来回忆，正是在这个看起来几乎没有突破口的市场里，百济神州反而看到了一个“缝隙”：技术层面仍有可放大的差距，而商业与临床路径层面，BCL-2赛道则存在能够打破被结构性因素长期拖慢开发进程的可能性。

从产业史看，BCL-2 的开发路径本身就带着“被耽误”的痕迹。

十余年前，BTK 抑制剂与 BCL-2 几乎同时进入临床。BCL-2 由于早期疗效过强，在早期试验中触发严重肿瘤溶解综合征（TLS），甚至出现患者死亡，开发一度受阻；与此同时，BTK 抑制剂伊布替尼横空出世，迅速成为改变治疗格局的重磅药物——Pharmacyclics 于 2011 年将其一半权益授权给强生，2015 年又被 AbbVie 以逾200 亿美元收购，伊布替尼最终成为 AbbVie 与强生共同持有的核心资产。

而 BCL-2 的明星产品 Venetoclax，则由 AbbVie 与 Roche 各持一半权益。三家跨国药企之间的商业结构，使“BTKi + BCL-2i”这条原本可能释放巨大临床与商业价值的联用路径，在节奏、优先级与资源分配上长期受到掣肘。换句话说，这并不只是科学问题，更是产业结构深刻影响临床路径的典型案例：一条潜力巨大的治疗路线，并没有被开发到它本该达到的“最充分”。

问题于是落到百济神州身上：面对一款已经写进指南、年销售额十亿美元级的 Venetoclax，新分子要如何设计，才谈得上“超越”？

汪来回忆 2017 年立项论证时，百济神州团队做的不是“跟随”，而是系统性拆解：如果重新设计一款分子，真正的结构性缺口在哪里？

第一，来自靶点抑制的“强度”。小分子药物的核心任务，是对靶点形成持续而充分的抑制。百济神州在模型与实验数据中认为，这个维度仍存在可被显著放大的空间。索托克拉最终呈现出的效力，相较 Venetoclax 提升约 14 倍——这不是偶然改良，而是设计之初就锁定的目标。

第二，来自系统毒性的“边界”。小分子不可避免面临 off-target（脱靶）风险。百济神州在重新构建分子时，把选择性放在几乎同等重要的位置。索托克拉在这一指标上的提升约为 6 倍，其意义在于：在保证抑制强度的同时，尽可能收紧副作用边界。

但真正困住 Venetoclax 的，并不只是疗效本身，而是它在真实临床中的“使用方式”。

Venetoclax 的半衰期长达 50–55 小时，药物在体内明显蓄积，通常需要接近一周才能达到稳态。蓄积效应叠加肿瘤负荷，使得 TLS 风险成为早期试验中最严峻的问题，也构成了其临床使用的系统性门槛。

在真实世界里，这意味着慢淋患者第一次使用 Venetoclax 并不是“开方带回家”那么简单：患者需要进入医院，服药后等待 6–8 小时进行密切监测，部分患者必须留院过夜；此后第二周到第五周的首日，往往都要重复类似流程。对社区医院（community setting）而言，这套高强度监测模式既缺资源，也缺动力承担，在美国尤为明显——不是医生不愿意用，而是医疗系统很难长期承受这种用药方式。

正是从这个临床现场出发，索托克拉的设计逻辑发生了转向。百济神州刻意选择不同的分子路径，使药物不再在体内蓄积，半衰期显著缩短。由此，百济神州对联合治疗路径也作出重新设计：患者先接受 BTK 抑制剂治疗三个月，再引入索托克拉。在这一框架下，超过 90% 的患者将仅需一次短时间住院监测，而不必经历 Venetoclax 长达五周、反复入院的复杂流程。

这不只是分子结构改进所带来的药代参数优化，更像是一次针对医疗系统运行效率的重新设计。

2019 年索托克拉进入临床。随后早期数据陆续出现：在一项一期研究中，130 余例慢淋患者接受泽布替尼联合索托克拉治疗，其中 320 mg 剂量组超过 80 名患者随访时间最长已达三年，至今无一例疾病进展。多位美国临床医生提及此药曾评价其疗效“具有划时代意义”，甚至“奔着治愈去”。

也因此，围绕索托克拉，百济神州在全球布局了三条核心的头对头比较路径，覆盖慢淋一线、慢淋后线以及套细胞淋巴瘤等关键适应症。头对头试验本质上是“药物世界里的天花板级证明标准”：意味着十亿美金级投入与巨大的失败风险；而“marginally better（略微优势）”和“statistically significantly better（统计学显著更优）”之间那道鸿沟，只有在风险比（Hazard Ratio）达到统计学显著时才可能真正跨过去。

而一旦选择头对头，就几乎没有回头路。

索托克拉的故事会被兑现吗？

三年后的2022年，更早立项的、索托克拉“partner”的主角泽布替尼，在与伊布替尼的头对头试验中取得成功。

那个曾被反复讲述、也被反复怀疑、“讲得很累”的故事，被时间兑现。那是百济神州第一次用统计学意义把一个“被怀疑的故事”写成事实。

泽布替尼的成功，并不意味着索托克拉的命运已被预定。创新药从来不存在自动复制的胜利。九死一生，是刻在创新药骨子里的基因。即便三地上市、手握一款每年现金流几十亿美金的成功商业化产品的百济神州也改变不了这个现实。

但让以华尔街为代表的全世界的资本，下赌注的不是某一款产品，而是一家公司的结构能力，是否能够反复承载高风险的创新——这种能力不体现在分子式上，而体现在组织与执行体系构成的护城河之中——它无法保证成功，但持续提高承诺兑现的概率。

当年的百济神州，尚无法自证这场更宏大的叙事。

但在泽布替尼进入最需要投入、最需要执行力的阶段，百济神州做了一次深层重构：把关键临床执行从外包体系里收回，开始搭建自己的全球临床网络。

这条路后来被内部称为：CRO-free。(CRO:合同研究组织)

而2019–2020 年的百济神州，名不见经传，如何在多国同步构建一支真正意义上的全球临床开发团队？

这一阶段，职业生涯和百济神州成长一致的汪来站在了重构的交汇点上：2016 年底开始负责APAC Development，2019 年接手全球 Clinical Operations；2021 年成为全球研发负责人，2025 年底任百济神州总裁、全球研发负责人。

与此同时，百济神州从 2016 年的 300 人扩张到约 12000 人，十年增长 40 倍；到 2025 年，它也完成了一次关键转变——开始用现金流驱动扩张，而不是靠融资续命。

15岁的百济神州如果走向更广阔的未来，如果如愿在未来成为全球化药企——下一步的百济神州，该保留什么？改变什么？又该坚持什么？

以下是深蓝观对汪来的专访：

反常识的决定：把临床收回自己做

深蓝观：外包CRO，是大部分biotech的选择。但百济神州偏偏在泽布替尼、索托克拉最需要投入的阶段，反过来把临床执行收回自己做，建“CRO-free”，这在当年是MNC才做的事情。

汪来：最早意识到、也最坚定要做这件事的人，是 CEO 欧雷强(John V.Oyler)。他很清楚：外包模式在效率、速度和成本上有先天的结构性上限。只要公司到了一个规模，关键能力就必须收回到自己手里。也正是在这种强力支持下，我们才可能把 CRO-free模式真的推起来。

我们在国内和海外相继在 2019 年底和约 2020 年底开启CRO-free模式。这件事对百济神州很关键，但原因很“现实”：CRO-free 不是口号，是一套体系——要建团队、要建流程、要把人招进来、留得住、跑得动。规模不够，根本做不起来。尤其是全球范围内，如果完全交给 CRO 去各个国家替你雇人，难保证你招到的是对的人。

到今天，百济神州在 27 个国家和地区都有自己的 CRA（临床监查员）团队。公司才成立十五年，能做到这一步不容易。

深蓝观：难度在哪里？

汪来：最大的难度是“我们是谁”。百济神州在 2019、2020 年，再到今天，外界对我们的认知慢慢建立起来了；可是在 2019、2020 年的时候，我们到底有什么？

要建团队，第一关就是：能不能招到优秀的人？你招到的，是一群真正理解你要做什么、愿意投入的人？所以在初期，因为公司的声望、地位还不够，这件事会非常艰难。

直至今日，我依然觉得，真正要建立一个 Global Clinical Development Organization，是所有全球化公司里，发展路径上最难的一件事之一。难的不只是搭体系，更难的是要把不同文化的人融合成一支能打仗的队伍。

深蓝观：那什么管理模式是百济神州适合的版本？

汪来：我们早期其实也走过初代全球化发展的老路：中国团队、美国团队以及其它地区团队，各自有各自的习惯和逻辑。

所以到 2021 年我担任 R&D Head 时，我们做了一个关键的动作：把所有汇报线统一到全球的 Global 体系里，不再按地域切。用的是以功能（Function）为基础的架构——不管在中国也好、其它国家也好，按职能进同一条线。中国的同事可能有美国上级；美国的同事也可能向中国上级汇报。

这样完整整合的全球团队的好处是互补。比如跟 FDA 打交道，国外团队经验更足；但数据管理、一些运营类能力，放在中国反而更有效率。更重要的是，它给中国的优秀人才一个机会：不是只做本地执行，而是能成长为真正的 global clinical development leader。因为如果创新药真要走向世界，没有这种全球型的人，根本做不成。我们想做的，就是把这条路在公司里先跑通。

百济神州的全球化可复制吗

深蓝观：百济神州用了十五年时间实现全球化，可曾考虑过投资回报周期更短的路径？

汪来：从创立第一天，百济神州创始人的愿景就志在全球化。我们也很幸运地找到了有共同的价值观与远见的投资人，这是很大的助力。百济神州最早进来的投资人包括 Baker Brothers 和高瓴。

高瓴的业绩有目共睹，而Baker 在华尔街支持过很多优秀公司，包括前面提到的第一代 BTK 抑制剂 Pharmacyclics、Seagen、Incyte 等，所以知道怎么跟公司一起去成长，获得真正意义上的长期回报。要想后面有足够的回报，前面必须要投入全球开发，没有一条真正意义上的便宜路可走。

深蓝观：对于大多数中国投资人来说，支持biotech投入全球开发，是不是有点冒险。即使是百济神州，在这过程当中也一直在被诟病投入太大。

汪来：百济神州今天开始实现盈利，这件事的逻辑非常清楚，本质上得益于它的全球化。泽布替尼实现盈利，是因为它面对的是一个全球市场，而不是一个单一市场。

但如果回到中国的现实情况，中国目前整个创新药市场在全球的体量占比还不到 10%，它所能提供的利润空间，本身就有限。如果中国药企只是依赖国内市场的利润来支撑研发投入，从商业逻辑上看，这条路会遇到一定的问题，因为天花板已经摆在那里了。

所以这件事情最关键的，其实不仅仅在于药企本身，如果投资人能够和企业有共同的价值观和远见，将给企业和行业很大的积极影响。

创新药是一个必须长期投入、也力争走全球开发路径的行业。我们真正应该做的，是把药做到最好，然后去争取全球市场。

当投资人真正改变理念，愿意给药企更长期的资本支持，愿意接受长期投入、长期回报，创新药行业就有可能建立起一个真正健康、可持续的发展路径。

深蓝观：除了投资方的资金支持和你们的创新能力，百济神州能够做到全球化还有哪些要素？

汪来：当数据足够扎实、产品潜力足够大时，就需要做出清晰的决定。我在不少场合提到过：百济神州过去 15 年里最关键的一个决策，是推动泽布替尼对伊布替尼的头对头研究。2017 年公司资金并不宽裕，我们把最重要的资源集中投向了这件事。

这背后更多是一种“承担”的态度：你得有 Ownership，愿意把复杂问题一步步啃下来；也得有决断力，在关键节点不回避选择。当然，决断不是冒进，前提是判断——得真正相信数据，也能看懂数据。

做药和很多行业不同，最终临床结果会把争议压下去。看到有希望的产品，我们更倾向于把临床方案做到最能验证、也最能兑现它价值的那种。把证据做出来，后面的路径才谈得上。

百济神州的未来

深蓝观：我问一个有点冒犯的问题，如今百济神州三地上市，市值今年又一路高涨，也有可以自己造血的商业化产品，会沉醉在这种辉煌中吗？