全新周环重排反应，把六元环“削”成五元环
在有机合成中，碳环骨架的构建与重塑始终是最核心、也最困难的任务之一。六元环、五元环等刚性碳环广泛存在于药物分子、天然产物和功能材料中，而如何在保持立体信息的前提下精准改变环尺寸，长期以来只能依赖少数经典反应，如Favorskii重排或Wolff重排。然而，这类方法往往底物受限、条件苛刻，且难以同时实现高普适性与高立体选择性。另一方面，周环反应因其单步、协同、立体可预测的特征，被视为构建复杂分子的“理想工具箱”，但真正能用于饱和碳环骨架重排的周环反应类型却极为有限。这一矛盾，使得“如何设计一种全新的周环反应，用来系统性地重塑碳环骨架”成为有机化学中一个长期悬而未决的问题。
今日，南方科技大学董哲副教授和余沛源助理教授共同提出并实现了一类全新的周环反应：三迁移重排（triatropic rearrangement）。该反应在单一过渡态中同时断裂三根σ键，并协同形成两根σ键和一根π键，实现了对环氧化合物的高度立体专一性环缩反应。通过有机硼试剂与锌盐协同作用，该策略不仅可将六元环、七元环等饱和环体系高效转化为五元环，还可实现对线性底物的对映专一1,2-氢迁移。进一步与Diels–Alder反应耦合，研究团队提出了一种独特的“[4+2–1]”合成策略，为复杂环戊烷及天然产物骨架的精准编辑提供了全新路径。相关成果以“Leveraging triatropic rearrangements for stereoselective skeletal reshuffling”为题发表在《Science》上，Yuan Niu和Yu Chen为共同第一作者。
传统I型dyotropic重排中，两根σ键同时迁移，但由于受Woodward–Hoffmann规则限制，在有机体系中极少成功应用（图1a左）。研究团队设想：如果将dyotropic迁移与消除过程在同一过渡态中“合并”，是否可能突破这一限制？由此，“三迁移重排”的概念被提出：在一个协同反应中，三根σ键同时断裂，同时生成两根σ键和一根π键（图1a右）。为了降低反应能垒，作者精心设计了反应构型，使两个迁移基团呈反式排列，从而获得最佳轨道重叠。这一机制设计，成为全文的核心思想。在具体实现路径上，研究者选择了环氧化合物作为理想起点。环氧开环本就能够快速构建三个相邻立体中心，而引入强亲氧性的有机硼试剂后，可生成构型明确的环状硼酸盐中间体（图1b）。随后，通过锌盐促发的转金属化，该中间体顺利进入三迁移重排通道，实现“断三键、成三键”的骨架重塑。
图1：三迁移重排的机制设计思想与反应总体策略
在反应条件优化中，锌盐的选择成为关键。单纯加热并不能推动重排，而Zn(OTf)₂与四丁基溴化铵的组合，却能以极高选择性促使反应发生（图2）。X射线单晶结果清楚表明，新生成的季碳中心发生了立体反转，印证了协同周环机制而非碳正离子路径。在底物拓展中，这一方法展现出惊人的普适性。多取代环己烷环氧物可顺利缩环为环戊烷，且E/Z选择性普遍超过20:1（图2b）。更引人注目的是，当起始环氧体存在区域异构混合物时，反应仍能实现区域汇聚（regioconvergence），最终得到单一构型产物。这种“起点不同、终点一致”的行为，在复杂分子合成中极具价值。
图2：有机硼–锌体系介导的环氧环缩反应底物范围
三迁移重排的能力并不止于环缩。对于1,1-二取代手性环氧化物，研究团队发现反应可选择性触发1,2-氢迁移，将原本的C–O键转化为具有手性中心的烯丙位结构（图3）。更重要的是，该过程几乎实现了定量的对映专一性转移：起始环氧的手性被完整“搬运”至产物中。无论是烷基、芳基，还是含卤素、杂环、酰胺等官能团，体系均表现出优异兼容性。这一结果意味着，三迁移重排不仅是骨架编辑工具，更是精密立体控制工具。
图3：手性1,1-二取代环氧化物的对映选择性氢化物迁移范围
六元环比五元环更容易通过Diels–Alder反应构建，这是合成化学中的常识。研究团队巧妙地将这一优势转化为新策略：先[4+2]构建六元环，再通过三迁移重排“减一”变五元环（图4a）。
通过控制环氧化方式，研究者甚至可以选择性获得顺式或反式稠合环体系。更令人印象深刻的是，这一策略成功应用于萜类和甾体分子的后期编辑（图4b），在高度拥挤的骨架中精准引入新的季碳中心，展示了该方法在天然产物化学中的巨大潜力。
图4：[4+2]策略及其在天然产物骨架编辑中的应用
为了彻底回答“反应如何发生”，作者结合了同位素标记实验与DFT计算（图5）。氘标记结果明确证明，氢迁移确实发生在同一反应序列中，而非分步过程。计算结果进一步揭示，该重排过渡态具有明显的芳香性特征，五元与六元环在过渡态中形成双环离域体系，完全符合周环反应的电子结构特征。这一证据链，为“三迁移重排”作为新型周环反应提供了坚实理论基础。
图5：产物衍生化、同位素标记实验与DFT机制验证
小结
通过从机制出发的反应设计，这项研究成功开辟了一类前所未有的周环重排反应，实现了饱和碳环骨架的高选择性编辑。三迁移重排不仅兼具高立体控制与广泛适用性，还能与经典反应模块化组合，形成全新的合成策略。更重要的是，它展示了一种思路：通过重新组合基本反应元件，可以进入此前难以触及的化学空间。未来，随着更多元素迁移与反应模式被纳入这一框架，三迁移重排有望成为复杂分子合成中的“通用骨架编辑工具”。
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