胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤，约占胆道恶性肿瘤的70%以上。由于其早期症状多为右上腹隐痛、消化不良等非特异性表现，易与胆囊结石混淆，早期诊断率较低，多数患者确诊时已达中晚期。即便接受根治性手术，术后复发率仍居高不下，治疗的总体获益亦较为有限，是肝胆外科领域的一大难题。
2026年1月9日，由复旦大学附属中山医院樊嘉院士和高强教授团队联合多家单位完成的一项名为《整合蛋白基因组学揭示胆囊癌的分子机制与转化研究新线索》（integrative proteogenomic analysis provides molecular insights and clinical significance in gallbladder cancer）的研究成果，在国际顶级肿瘤学期刊《癌细胞》（cancer cell）上发表。
该研究基于多中心大队列胆囊癌样本，收集国内多家医院195例患者胆囊癌组织，借助蛋白质基因组学策略与多维度验证，系统描绘了胆囊癌的突变背景、潜在治疗新靶点、临床病理特征相关分子驱动因素及肿瘤免疫微环境特征。该研究破解了胆囊癌分子异质性高、诊疗靶点缺乏的难题，构建的多组学分型框架兼具预后评估价值与潜在治疗导向，为胆囊癌精准分型、个体化治疗方案制定提供了全新分子依据，也为后续转化研究筑牢了数据支撑。
图1：胆囊癌蛋白基因组学研究总览
在胆囊癌中，erbb家族基因组改变是少数具有临床指导意义的事件之一。本研究队列中erbb2以拷贝数扩增为主要改变，并与其mrna与蛋白水平呈一致升高；erbb3以突变为主要改变。在蛋白组与磷酸化组的通路活性评估中，erbb经典下游pi3k/akt与ras/mapk/erk通路并未呈现同步增强，提示erbb改变可能更多依赖非经典信号通路维持肿瘤恶性表型。对erbb2/erbb3的特异突变开展了结构建模与体外验证，表明部分突变可能增强erbb二聚化。这些发现为erbb家族成员在胆囊癌中的潜在功能提供了解释。
侵犯肝脏是胆囊癌预后不良的重要临床病理表型。本研究发现肝侵犯灶在基因组层面呈现特定富集（如myc扩增），在蛋白组层面表现为上皮-间质转化与细胞外基质-细胞互作用相关分子上调。肝侵犯灶-原发灶配对分析显示代谢相关蛋白上调与免疫相关蛋白下降的趋势。基于蛋白组的靶点筛选锁定了代谢相关分子acat1与phgdh，并实验验证其与gbc增殖及侵袭表型相关。
神经内分泌型胆囊癌（ne-gbc）为少见病理类型，临床特征与治疗策略与腺癌型不同。本研究发现ne-gbc与非神经内分泌类型存在显著差异：ne-gbc表现为更高的拷贝数变异与更强的染色体不稳定性，提示其恶性表型可能更依赖拷贝数层面的驱动；转录因子meis1可上调多种神经内分泌相关标志物，参与神经内分泌表型的建立。这些结论为ne-gbc的生物学研究以及潜在干预策略提供了重要线索。
图2：胆囊癌的重要临床病理特征的多组学解析
尽管免疫联合治疗在胆囊癌中显示出一定应用前景，但患者间疗效差异提示亟需更精细的分层依据。本研究基于蛋白组数据的肿瘤免疫微环境算法，建立了4类免疫微环境亚型，不同亚型的免疫细胞浸润特征呈现显著差异，并与预后相关。其中，免疫激活型亚型（subtype b）表现出更高的免疫浸润，富集cd8+t细胞与nk细胞等，并伴随免疫活化的分子特征；相较之下，其余亚型在免疫细胞组成与免疫调控状态上呈现出抑制或缺失特征。此外，本研究发现染色体18q缺失与免疫抑制性微环境之间的相关性，为后续研究与临床验证提供了指导。
图3：胆囊癌的免疫微环境分型
胆囊癌生物学特征复杂，本研究整合肿瘤免疫微环境分型与多组学亚型，结合各亚型的功能特征、潜在药物靶点以及药物敏感性预测，对不同亚型的潜在治疗方向进行了分层——mo1呈免疫活化特征，倾向以化疗为基础并联合细胞周期抑制剂或免疫调节策略；mo2以致癌信号通路激活为主，提示对激酶抑制剂更敏感；mo3以代谢活性及myc相关特征更为突出，提示代谢相关或myc通路干预方向；mo4富集erbb2扩增并呈免疫抑制特征，提示erbb2靶向与免疫治疗联合的潜在价值。随后，利用患者来源类器官（pdo）模型部分证明了根据整合分型框架提出的治疗方案假说。
图4：胆囊癌的整合多组学分型和治疗新策略
本研究是国际首次对胆囊癌的大样本全景式多层次分析，研究所产生的高质量大数据将为广大胆囊癌临床与基础研究者提供支持，并将“免疫微环境分型—多组学分型—治疗方案假说”串联，着重以多组学证据解释与临床密切相关的临床病理表型，向可用于解释临床问题的方向推进，从而有力推动胆囊癌研究领域的发展。
樊嘉院士和高强教授、中国科学院上海药物研究所周虎研究员、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高大明研究员、上海交通大学医学院附属新华医院龚伟教授为本文的通讯作者。付子乐博士、宋远丽博士、刘分博士、陈律博士和蔡尚立博士为本文的共同第一作者。本研究得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市科学技术委员会等项目的资助。
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上观号作者：复旦大学附属中山医院
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